低分子肝素治療嚴重膿毒癥的臨床觀察

黃 濤，關 琦

（遼寧省沈陽市紅十字會醫院ICU，遼寧沈陽 110013）

嚴重膿毒癥是機體對急性感染發生全身炎癥反應并出現一個或多個臟器功能不全[1]，而Kinasewitz GT[2]研究發現炎癥反應和凝血系統的改變與膿毒癥的嚴重程度和死亡率密切相關。故抗凝治療為目前治療嚴重膿毒癥的有效手段之一，筆者對59例不用或采用低分子肝素（LMWH）治療的嚴重膿毒癥進行了研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院2006年3月～2009年3月收治的59例嚴重膿毒癥患者均符合1992年美國胸科學會和危重病學會（ACCP/SCCM）制訂的“嚴重膿毒癥”診斷標準[1]，臟器功能不全的評價根據 Mashall標準（1995 年）[3]。 其中，男 42 例，女 17 例，年齡（61.1±13.2）歲。隨機分為對照組30例，入ICU時急性生理學與慢性健康狀況（APACHE）Ⅱ評分為（23.6±6.1）分，全身感染相關器官功能障礙（SOFA）評分為（8.1±2.3）分；LMWH組 29 例，入 ICU 時 APACHEⅡ評分為（24.6±7.5）分、SOFA評分為（9.0±3.4）分；兩組患者在性別、年齡及病情輕重程度等方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

對照組：處理原發病，抗感染，補液，臟器支持及對癥治療。LMWH組：常規治療同時給予LMWH 4 000～6 000 IU皮下注射，每日2次，療程為14 d。

1.3 觀察指標

兩組患者治療前后APACHEⅡ評分，SOFA評分，彌散性血管內凝血（DIC）和多器官功能障礙綜合征（MODS）發生率，住院28 d病死率，治療前后凝血指標和血小板計數（PLT）及出血并發癥等。

1.4 統計學處理

采用SPSS 10.0統計軟件進行統計學處理。計量資料以均數±標準差(x±s)表示，組間比較采用成組設計的t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 APACHEⅡ評分、SOFA評分

LMWH組治療后APACHEⅡ評分、SOFA評分低于對照組（P＜0.05），兩組與治療前比較，評分均顯著下降（P＜0.01）。見表1。

表1 兩組治療前后APACHEⅡ評分、SOFA評分比較（x±s，分）

2.2 DIC和MODS發生率

LMWH組的DIC和MODS發生率均顯著低于對照組（P＜0.05）。 見表 2。

表2 兩組患者DIC和MODS發生率（%）

2.3 住院28 d病死率

對照組住院28 d病死率為 33.3%（10/30），LMWH組為13.8%（4/29）。 LMWH組的28d病死率明顯低于對照組（P＜0.05）。

2.4 PLT、凝血指標（PT、APTT、FIB）及出血等并發癥

兩組治療前后PLT、PT、APTT、FIB值差異均無統計意義（P＞0.05）。見表3。LMWH組有3例在進行如氣管插管、深靜脈穿刺等有創性操作時出血稍多或針眼滲血，未見嚴重出血或內臟出血等并發癥。

表 3 兩組治療前后 PLT、PT、APTT、FIB值比較（x±s）

3 討論

嚴重膿毒癥即膿毒癥并發急性器官功能不全，是一種高患病率、高病死率、高治療費用的臨床綜合征，是ICU患者的首要致死原因。其不僅與凝血、纖溶及炎性反應有關，還與免疫、神經調節、內分泌調節存在密切的聯系。近來研究證實凝血障礙貫穿于膿毒癥整個病理過程，是膿毒癥發生、發展及預后的關鍵環節之一。膿毒癥時由于炎性細胞因子的瀑布樣釋放，啟動了凝血系統，同時纖溶系統及生理性的抗凝系統受到不同程度的抑制，血液處于高凝狀態，微血管內微血栓廣泛形成，導致微循環障礙，膿毒癥進一步發展為嚴重膿毒癥及膿毒癥休克。在膿毒癥中凝血啟動與炎癥反應的交叉、微血栓的形成需要用抗凝劑去避免發生各種因子瀑布樣激發以減弱器官功能障礙及損傷[4]。因此，適于臨床廣泛應用且安全有效的抗凝劑治療嚴重膿毒癥成為目前研究的熱點。

對肝素治療作用的研究指出肝素除了抗凝作用外，還有抗感染活性[4]及免疫調節作用。肝素可以直接或通過抑制凝血酶間接抑制前炎癥因子的產生與釋放，同時還使內皮素的產生減少；從基因水平可以抑制內皮細胞和單核細胞前炎癥因子基因的表達，甚至調節沒有抗凝作用的類肝素樣物質的抗感染能力。而LMWH是一種由普通肝素經過亞硝酸分解純化而成的低分子肝素鹽，具有快速和持續的抗血栓形成作用，并能改善血流動力學；具有較強的抗因子Ⅹa及較弱的抗因子Ⅱa作用，既具有較強的抗凝作用而又不至于引起出血；同時其促進血管生成作用，在促進側支循環建立、改善微循環和器官功能上有積極作用。Slofstra等[5]觀察LMWH在重癥膿毒癥引起的DIC中抗凝和抗感染作用時顯示，LMWH可提高抗Ⅹa因子活性，減少組織器官微血栓的形成，減少器官損傷，提高患者的生存率。本觀察結果顯示APACHEⅡ評分、SOFA評分LMWH治療后明顯低于對照組，提示LMWH治療能明顯改善嚴重膿毒癥病情。同時LMWH治療可以明顯降低嚴重膿毒癥患者DIC和MODS的發生率及住院28 d病死率，與KyberSept、OPTIMIST研究中亞組資料分析肝素治療能提高存活率觀點一致[6]。另外，本研究LMWH組無嚴重并發癥，且LMWH具有生物利用度高、半衰期較普通肝素延長、易獲取、價廉等優點。總之，LMWH治療嚴重膿毒癥可降低病死率，改善預后，臨床應用安全有效，值得臨床推廣。

[1]Bone RC,Balk RA,Cerra FB,et al.Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis.The ACCP/SCCM consensus conference committee.American college of chest physicians society of critical care medicine[J].Chest,1992,101(6):1644-1655.

[2]Mesters R,Helterbrand J,Utterback B G,et al.Prognonstic value of protein C concentrations in neutropenic patients at high risk of severe septic complications[J].Crit Care Med,2000,28:2209-2216.

[3]Marshall JC,Cook DJ,Christou NV,et al.Multiple organ dysfunction score:a reliable descriptor of a complex clinical outcome[J].Crit Care Med,1995,23(10):1638-1652.

[4]Cornet AD,Smit EG,Beishuizen A,et al.The role of heparin and allied compounds in the treatment of sepsis[J].Thromb Haemost,2007,98(3):579-586.

[5]Slofstra SH,van′t Veer C,Buurman WA,et al.Low molecular weight heparin attenuates multiple organ failure in a murine model of disseminated intravascular coagulation[J].Crit Care Med,2005,33:1365-1370.

[6]林洪遠.從KyberSept和OPTIMIST研究失敗看肝素治療膿毒癥的潛力[J].中國危重癥急救醫學,2007,19(3):134-137.