三氧化二砷聯(lián)合艾迪注射液治療晚期原發(fā)性肝癌的臨床觀察

陳美

原發(fā)性肝癌是常見的惡性腫瘤之一，其起病隱匿，潛伏期長(zhǎng)，惡性程度高，生長(zhǎng)迅速，進(jìn)展快，侵襲性強(qiáng)，易轉(zhuǎn)移，預(yù)后差等特點(diǎn)。早期患者治療主要為手術(shù)切除等綜合治療。但許多患者確診時(shí)多已屬中晚期，手術(shù)切除機(jī)會(huì)較少。探討更為有效的治療模式是重要的臨床課題之一。我院應(yīng)用三氧化二砷聯(lián)合艾迪注射液治療晚期原發(fā)性肝癌26例，取得了一定療效，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2003年12月至2007年12月在山東省腫瘤防治研究院住院的原發(fā)性肝癌26例，其中男20例，女6例;年齡40～65歲，平均年齡(46±10)歲。主要臨床癥狀肝區(qū)疼痛、食欲差、乏力、消瘦、發(fā)熱，其中18例有黃疸，肝腫大，肝區(qū)有叩擊痛，移動(dòng)性濁音陽性。肝功能均有不同程度損害，轉(zhuǎn)氨酶升高、蛋白降低。KPS(Kamofsky)評(píng)分50～80分，平均60分。患者經(jīng)臨床病史、甲胎蛋白(AFP)定量檢查、組織病理學(xué)及腹部CT影像學(xué)等檢查，根據(jù)國(guó)內(nèi)統(tǒng)一規(guī)定的臨床分期證實(shí)所有病例均為Ⅲ期的原發(fā)性肝癌。初治8例，復(fù)治18例。其中曾多次行肝動(dòng)脈栓塞化療12例，并用無水乙醇多次注射4例，行手術(shù)治療后復(fù)發(fā)2例。血T細(xì)胞亞群活性檢測(cè)均低于正常水平。

1.2 給藥方法 臨床確診的晚期原發(fā)性肝癌患者，本治療經(jīng)患者及其家屬知情同意實(shí)施。首先用艾迪注射液50ml+5%葡萄糖溶液500ml靜脈滴注，滴速＞3 h，1次/d，連用14 d后加用0.1%亞砷酸注射液10ml+5%葡萄糖鹽水500ml，滴速＞4 h，共用28 d。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 客觀療效:按照WHO抗腫瘤藥物近期客觀療效標(biāo)準(zhǔn)(1981)分為，完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，好轉(zhuǎn)(MR)，穩(wěn)定(SD)，進(jìn)展(PD)。客觀有效為CR+PR。

1.3.2 生化、免疫學(xué)指標(biāo)檢測(cè):血清中AFP和T細(xì)胞亞群治療前后變化的檢測(cè)。

1.3.3 不良反應(yīng):亦按WHO抗癌藥急性與亞急性毒性表現(xiàn)與分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)來觀察和評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 客觀療效 治療完成后評(píng)價(jià)療效，全組無CR，PR 3例，MR 7例;SD 10例，PD 6例，客觀有效率11.5%(3/26)。

2.2 AFP變化 26例用藥前血清AFP(550±212)μg/L，用藥后復(fù)查血清AFP(338±190)μg/L，治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。

2.3 T細(xì)胞亞群變化 治療后 CD3、CD4、CD8以及 CD4/CD8值較治療前有明顯提高(P＜0.05)。見表1。

表1 治療前后T細(xì)胞亞群的變化 n=26，

表1 治療前后T細(xì)胞亞群的變化 n=26，

注:與治療前比較，*P ＜0.05

時(shí)間 CD3 CD4 CD8 CD4/CD8治療前 32±9 23±11 25±8 1.2±0.8治療后 46±13*40±13*31±9*1.4±0.9*

2.4 不良反應(yīng) 該治療方案毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)，其中惡心7例(27.0%)，嘔吐3例(11.5%);其次為血液學(xué)毒性，其中血紅蛋白降低4例(15.4%)，白細(xì)胞減少 3例(11.5%)，血小板減少2例(7.7%)。腹瀉根據(jù) WHO分級(jí):Ⅰ級(jí)7例，Ⅱ級(jí)3例。不良反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅱ度，經(jīng)對(duì)癥處理均能消失和好轉(zhuǎn)，不影響繼續(xù)用藥，且停藥后均為可逆。全組無治療相關(guān)性死亡。

3 討論

原發(fā)性肝癌惡性程度高，進(jìn)展速度快，病死率高。臨床確診時(shí)的原發(fā)性肝癌大多為中晚期，失去手術(shù)時(shí)機(jī)。因此化療在肝癌的綜合治療中占重要地位，以改善晚期患者的生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期為主要目的。近年來肝癌的藥物治療取得了較大進(jìn)展，表現(xiàn)在一些新的化療藥物出現(xiàn)，化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用和細(xì)胞因子治療有機(jī)搭配等方面。提高療效，改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。

體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，三氧化二砷對(duì)肝癌細(xì)胞有明顯的抑制其生長(zhǎng)、增殖和凋亡作用［1，2］。誘導(dǎo)凋亡的分子機(jī)制是通過下調(diào)bcl-2，增加bax的表達(dá)以及改變兩者之間的比例來實(shí)現(xiàn)的;一定濃度的三氧化二砷影響細(xì)胞周期動(dòng)力學(xué)，使肝癌細(xì)胞SMMC-7721細(xì)胞阻滯于G2、M期及S期，阻止細(xì)胞有絲分裂，從而延長(zhǎng)細(xì)胞周期時(shí)間，抑制肝癌細(xì)胞增殖。三氧化二砷具有抑制肝癌細(xì)胞腫瘤新生血管形成，血管生成在腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是關(guān)鍵因素，研究發(fā)現(xiàn)三氧化二砷對(duì)體外培養(yǎng)的人肝癌細(xì)胞株VEGF的表達(dá)有抑制作用。因此可見，三氧化二砷具有較強(qiáng)的抗肝癌作用。

艾迪注射液由黃芪、刺五加、人參、斑蝥等提取物應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)制成的一種純中藥復(fù)方制劑，具有抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)的雙重作用［3］。艾迪注射液中含多種黃芪多糖和刺五加多糖，可以提高網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能，增強(qiáng)T細(xì)胞、NK細(xì)胞、淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞(LAK)的活性;含人參皂苷Rg3、Rh2能增強(qiáng)T細(xì)胞及B細(xì)胞的功能。誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素和白細(xì)胞介素，并能增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞(NK)及淋巴因子激活和殺傷細(xì)胞活性:含去甲斑蝥素可直接殺滅腫瘤，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤新生血管形成［4］。斑蝥素還可能抑制細(xì)胞蛋白質(zhì)合成，降低癌毒激素水平及影響癌細(xì)胞的核酸代謝，其抑制作用是通過干擾細(xì)胞的增殖與誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來實(shí)現(xiàn)的。有患者出現(xiàn)輕度骨髓抑制及消化道反應(yīng)，此外，加用艾迪注射液的患者治療后CD3、CD8、CD4/CD8明顯升高，提示艾迪注射液可以增患者免疫力［5］。

我們使用三氧化二砷聯(lián)合治療晚期原發(fā)性肝癌，雖然客觀療效有效率僅11.5%，但通過治療抑制了腫瘤生長(zhǎng)，血清AFP明顯下降，治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。且調(diào)節(jié)了機(jī)體免疫功能，增加了機(jī)體抗腫瘤能力，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，提高了患者的生活質(zhì)量，生存期得到明顯的延長(zhǎng)，有一定的臨床應(yīng)用前景，但對(duì)其最適合的臨床給藥途徑劑量、時(shí)間、療程和聯(lián)合用藥等問題，還有待于進(jìn)一步深入研究。

1 李賀，熊茂明.三氧化二砷抗肝癌作用的研究進(jìn)展.腫瘤研究與臨床，2006，18:712-714.

2 顏慶余，南永紅，張建瑩.三氧化二砷對(duì)肝癌細(xì)胞增殖的影響.吉林醫(yī)學(xué)，2008，29:2152-2153.

3 Cui X，Wakai T，Shirai Y.Arsenic trioxide inhibits DNA methyhransferase an d restores methylation－silenced genes in human liver cancer cells.Hum Pathol，2006，37:298-311.

4 Chan JY，Siu KP，F(xiàn)ung KP.Effect of arsenic trioxide on multidrug resistant hepatoeellular carcinoma cells.Cancer Lett，2006，236:250-258.

5 Li JJ，Tang Q，Li Y.Role of oxidative stress in the apoptosis of hepatocellular carcinoma induced by combination of arsenic trioxide and ascorbic acid.Acta Pharmacol Sin，2006，27:1078-1084.