通心絡膠囊對急性冠脈綜合征患者氯吡格雷抵抗的影響

張 萍,白如冰,馬洪山

血小板聚集在急性冠脈綜合征(ACS)的發生、發展中起重要作用,通過阻斷ADP受體來抑制血小板的作用已經成為阻止ACS病理性血栓形成的重要手段。氯吡格雷是血小板ADP受體拮抗劑,氯吡格雷可以有效預防ACS患者發生惡性缺血事件。但近年國內外文獻報道[1,2],接受標準的氯吡格雷治療后,血小板的反應性和活性仍然高于治療前水平,從而提出部分患者可能對氯吡格雷治療無反應,即存在氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance,CR)現象。患者存在CR現象可導致嚴重的臨床后果。本研究旨在評價通心絡膠囊對ACS患者氯吡格雷抵抗的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2008年6月—2009年6月入住本院心內科,臨床診斷為ACS患者,檢測血小板功能聚集率及抑制率,篩選出氯吡格雷抵抗患者84例,隨機分為兩組。A組44例,繼續每日口服氯吡格雷 75 mg,同時加用通心絡膠囊4粒/次,每日3次;B組40例,繼續每日口服氯吡格雷75 mg。隨機選取無氯吡格雷抵抗的患者35例,作為對照組(C組)。除外具有下列任一情況者:年齡≤18歲,或≥85歲;正在使用口服抗凝藥或有出血傾向:凝血酶原時間超過對照1.5倍或血小板計數＜100×109/L或＞450×109/L;中度、重度貧血:血紅蛋白(Hb)＜90 g/L;并發疾病:合并惡性腫瘤、嚴重的心力衰竭(NYHAⅣ級)、嚴重的肝腎衰竭;未經控制的高血壓;既往顱內出血或出血性卒中。既往服用阿司匹林及氯吡格雷。兩組患者在ACS分型、性別、年齡、體重指數、吸煙、冠心病家族史、合并高血壓、糖尿病及合并用藥等方面無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 CR定義及標準 CR是指經過氯吡格雷標準治療(300 mg負荷量,維持量75 mg/d)后,不能保護患者或避免缺血事件的發生,并且實驗室檢測血小板聚集功能未得到有效抑制[3,4]。本研究采用服用氯吡格雷后ADP誘導的最大血小板聚集率比服藥前下降10%,即血小板聚集抑制率(△A)=治療前血小板聚集率-治療后血小板聚集率,△A≤10%時認為存在CR;△A為負值即△A＜0時,考慮治療后血小板活性比治療前增加,亦認為存在CR。

1.3 方法 所有入選患者均常規服用阿司匹林、皮下注射低分子肝素,于確診后立即給予負荷量氯吡格雷300 mg(波立維,由杭州賽諾菲圣德拉堡民生制藥有限公司生產),次日起服用維持量75 mg/d。入選患者于服氯吡格雷前及服藥后24 h分別測定ADP(濃度 25 μ mol/L,北京賽科希德公司提供)誘導的血小板聚集率,采用CHRONO-LOG型雙道血小板聚集儀(美國產)。根據用藥前后測得的血小板聚集率(服藥前用Apro表示,服藥后用Apost表示)及抑制率(用△A表示)。1周后檢測血小板聚集率及抑制率。

1.4 統計學處理 用SPSS 11.0軟件進行統計分析。計量資料用均數±標準差(±s)表示,計數資料用頻數表示,各組內用藥前后血小板聚集率比較用配對設計的兩樣本均數t檢驗;3組間血小板聚集率、抑制率比較采用單因素方差分析檢驗。

2 結 果

CR患者中A組血小板聚集率服藥1周后與服藥前比較明顯降低,血小板抑制率明顯升高(P＜0.01);B組服藥一周前后血小板聚集率及抑制率比較無統計學意義(P＞0.05)。C組治療前后血小板抑制率明顯升高(P＜0.01)。血小板聚集率C組＜A組＜C組,血小板抑制率C組＞A組＞C組。詳見表1。

表1 3組血小板聚集率及抑制率情況比較(±s)

表1 3組血小板聚集率及抑制率情況比較(±s)

組別 n Apro Apost △A A組 44 28.6±5.4 21.5±3.9 10.2±2.5 B組 40 29.1±5.2 28.1±5.7 8.8±1.8 C組 35 29.1±4.7 17.9±4.7 14.6±2.3 F值 0.13 43.5 71.6 P 0.88 0.001 0.001

3 討 論

氯吡格雷是一種抑制ADP受體的噻吩吡啶類抗血小板藥物,在體外無活性,口服后需經肝細胞色素P450酶系轉化產生具有活性的代謝物[3,4]。其活性代謝物可選擇性地、不可逆地與血小板膜表面的ADP受體結合,抑制血小板聚集,降低P選擇素的表達,抑制血小板的活化[5]。血小板對氯吡格雷缺乏反應或反應降低,在接受氯吡格雷治療中仍有臨床事件發生,稱為氯吡格雷抵抗[6]。CR的發生機制其一與遺傳因素有關,部分人群的血小板P2Y12受體數目上調,導致氯吡格雷無法充分與P2Y12受體結合從而無法全面抑制GPⅡb/Ⅲa受體的激活[7]。其二與肝臟CYP450酶活性的改變有關,氯吡格雷經過CYP450的作用變成活性代謝物的環節出現異常可能導致氯吡格雷抗血小板聚集效果的變化。劑量不足、胃腸道吸收障礙將導致進入肝臟的藥物量發生變化。其三與藥物相互作用有關。

通心絡膠囊含有全蝎、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲、蟬蛻5種蟲類制劑,加人工冰片、赤芍、人參等藥物,具有益氣活血、解痙通絡功效。對冠心病患者,通心絡膠囊具有改善內皮功能,減少動脈粥樣斑塊黏附因子的表達,降低血脂氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)水平,降低血小板聚集率的作用,延緩動脈粥樣硬化的進展,從而能夠增強斑塊的穩定性[8]。本研究中,對CR的患者,加用通心絡后血小板聚集率明顯降低,血小板抑制率明顯增高,有統計學意義。而僅用氯吡格雷組血小板聚集率及抑制率用藥前后比較無統計學意義,并沒有因為用藥時間延長CR抵抗下降。非CR患者組僅用氯吡格雷血小板聚集率明顯降低,血小板抑制率明顯增高,有統計學意義。三組間比較,血小板聚集率C組＜A組＜C組,血小板抑制率C組＞A組＞C組。表明對CR患者,通心絡可改善ACS患者血小板聚集率的作用,從而改善血小板抵抗。目前研究表明,伴有AR現象的ACS患者其死亡、急性心肌梗死事件的發生率明顯增加,改善AR后可以降低患者的病死率;對于氯吡格雷抵抗目前尚無公認有效的方法進行處理。加用通心絡降低血小板聚集率,增高血小板抑制率可使ACS患者獲益。

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