廣泛神經源性損害患者的臨床分析

孫瑞迪 曾艷平 初 紅 羅 君 彭 彬 董紅娟 盧祖能

經典肌萎縮側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)表現為以四肢肌無力、說話吐詞不清及吞咽困難起病,既有上運動神經元(upper mo-tor neuron,UMN)、又有下運動神經元(lower motor neuron,LMN)病損征象,呈進行性病程,平均生存時間3～5年[1～3],50%患者起病后3年內死亡[2];ALS的診斷標準[4～6]已被公認,且建立了診斷確定性的不同水平(diagnostic levels of diagnostic certainty)即診斷級別。然而,在疾病早期階段,其臨床表現多變,且沒有任何生物學方面的診斷性標志,難以確診[1];因此ALS的診斷及診斷延誤仍然是常見的臨床問題[7];而且,不同ALS亞型患者的病情進展及預后情況差異很大[8～11]。在疾病早期階段,其臨床表現多變。

眾所周知,對LMN病變而言,針肌電圖的價值非常重要[4,6]。所謂“廣泛神經源性損害”,是指前角細胞(或/和腦干運動神經元)在肌電圖上損害的表現[12],是診斷ALS的重要依據。然而,首次就診時肌電圖顯示為廣泛神經源性損害患者,臨床診斷為ALS到底占多大比例?另外,關于ALS患者病情進展及預后評估,改良肌萎縮側索硬化評分(A LS functional rating scale,ALSFRS-R)[13]是疾病進展有價值的指標之一,但不能完全反映疾病的嚴重程度[14],且其不同診斷級別對患者預后的判斷意義不大[15]。為此,我們通過前瞻性研究,旨在了解廣泛神經源性損害患者臨床診斷為ALS的比例,并探討相關臨床資料對疾病進展情況的判斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008年2月～2010年1月兩年間因緩慢起病、逐漸進展的肌肉無力、萎縮、痙攣、束顫就診,且針肌電圖呈廣泛神經源性損害[12]者均被納入、登記建檔。主要記錄年齡、首發起病部位、4個不同區域(球、頸、胸、腰骶)的 UMN 和 LMN 病損體征[4～6]、A LSFRS-R以及病程(患者主訴首發癥狀/體征的日期至2010年1月31日)。

1.2 研究設計及方法 納入的患者均記錄臨床表現、A LSFRS-R以及電生理結果。在其中的部分患者進行了其他輔助檢查,主要包括腦脊液常規、生化和IgG寡克隆帶檢查,以及頭、頸MRI掃描等,結果均正常。

1.2.1 ALSFRS-R 包括對患者的語言、流涎、吞咽、書寫、進食、著裝和個人衛生、翻身和整理床單、步行、爬樓梯、呼吸困難、端坐呼吸以及呼吸不全共十二個方面進行評估,每項 0～4分,總分48[13],分值越低提示患者神經功能受損越嚴重。首次就診后定期隨訪(包括電話隨訪)并記錄患者的ALSFRSR變化或進展,了解存活狀況等。

1.2.2 診斷級別 參照國內、外現有的ALS診斷標準[4,5],以Awaji-shima專家共識的推薦確定A LS診斷級別,分為臨床肯定型(Clinically definite A LS)、臨床擬診型(Clinically p robable ALS)、臨床可能型(Clinically possible ALS)[6]。

1.2.3 統計學處理 采用SPSS 11.5軟件進行統計學分析,采用Ko lmogorov-Smirnov判斷計量數據是否符合正態分布,正態分布的計量數據用均數±標準差(±s)表示,偏態分布的數據采用 P25、P75表示。符合正態分布分別采用方差分析和t檢驗,率的檢驗采用 χ2檢驗;使用Levene對兩組計量資料作方差齊性檢驗。檢驗水準α=0.05,P＜0.05認為差異在統計學上有顯著性意義。

2 結 果

2.1 臨床診斷及其級別 廣泛神經源性損害患者共80例,男46例、女 34例,年齡 17～ 74歲,平均(50.6±11.20)歲。19例(23.75%、19/80)為下運動神經元綜合征(lower motor neuron syndrome,LMNS)[2,11]患者,61例(76.25%、61/80)為不同診斷級別的ALS(Awaji-shima標準)[6]。其中臨床肯定型 24例(30%、24/80),臨床擬診型 22例(27.5%、22/80),臨床可能型 15例(18.75%、15/80)(χ2=0.067,P=0.381)。

2.2 臨床指標及其比較 (1)在不同診斷級別的ALS中,首發起病部位在延髓者,臨床肯定型的例數多于擬診型和可能型(P＜0.05);(2)A LSFRS-R分值13 ～ 42,平均35.35±6.17(P25為 32分,P75為39分);病程2～72月,平均(2.25±1.24)年。與臨床擬診型和可能型患者組比較,肯定型組病程更短,ALSFRS-R分值更小;與 LMNS患者組比較,ALS組ALSFRS-R分值更小,病程更短(P均＜0.05)(參見表1)。

3 討 論

A LS臨床特點所體現的是從皮質到脊髓前角各水平運動神經元喪失。LMN喪失導致肌肉進行性無力和萎縮,皮質脊髓UMN喪失可能出現肌張力增高、反射異常活躍乃至亢進及病理反射[1～3]。目前公認的ALS診斷標準是必須滿足如下所有條件,并且必須排除其他原因所致的如下表現：(1)有UMN受累的證據;(2)有LMN受累的證據;(3)有疾病進展的證據(既有起病部位的進展,也有起病部位之外的進展)。從神經系統相關區域來考慮LMN病損的臨床特征,涉及球部(面部、嘴部和咽喉部的肌肉)、頸部(頭后部和頸部、肩部和上背部以及上肢的肌肉)、胸部(胸腹部以及脊柱中線部位的肌肉)、腰骶部(下背部、腹股溝以及下肢的肌肉)4個區域[2,4]。由于沒有特定的生物學指標,很多疾病易與ALS混淆。當疾病更廣泛(也就是身體更多區域受累,更多區域同時存在UMN、LMN)時,單憑臨床表現疑為 ALS的可能性就更大。當疾病進展至晚期,且累及身體的許多區域,基于患者的外表以及神經系統檢查所見或許就可能作出診斷。然而,當患者僅出現最初癥狀時,作出診斷并非易事。

表1 廣泛神經源性損害患者的臨床資料一覽表

Awaji-shima專家共識確定標準去掉了“實驗室支持-擬診型ALS”這一診斷級別,更有效地應用神經電生理以促進早期診斷,并強調了LMN電生理征象的重要性[6]。ALS的電生理特點是廣泛神經源性損害,但廣泛神經源性損害并非百分之百為前角細胞損害[12]。本組資料中,廣泛神經源性損害的患者中雖然不同診斷級別的A LS患者占大部分(76.25%),但臨床肯定型僅 1/3。一方面,頸、胸和腰骶神經根同時存在病變,以及多發性神經病等也可表現為廣泛神經源性損害[12];另一方面,對于臨床擬診型和可能型ALS患者而言,隨訪病情進展很重要。

諸如進行性肌萎縮(progressivemuscular atrophy,PMA)等無 UMN體征的LMNS,與 ALS之間的關系一直有爭議[2,11]。許多PMA患者的病程與經典ALS無差別,最終會發展為完全的ALS,但有些患者進展相當緩慢,提示其為脊髓性肌萎縮(spinalm uscular atrophy),一種破壞性小得多的運動神經元病的變異型[2]。進行性球麻痹罕見,疾病局限于延髓肌肉,延髓肌肉最先受累者,大多數會進展為經典ALS。緩慢進展且缺乏UMN體征者強烈提示類ALS綜合征。延髓脊髓性肌萎縮(bu lbospinal muscular atrophy)即肯尼迪綜合征——X 連鎖(Xq11-q12)隱性LMNS,雖然從學術上是脊髓性肌萎縮的變異型,但可與A LS相混淆[2]。有研究長期隨訪病程至少4年(旨在排除ALS患者)的LMNS患者,結果表明,如果肌肉受累呈節段性分布,LMNS以及病程至少4年的患者預后通常良好[11]。本組資料中,LMNS病例數接近1/4,雖然占了一定比例,但限于研究期限,未能進行較長期(至少4年)隨訪,尚不能完全排除那些最終發展為經典ALS的患者以及其他非A LS患者。

A LS患者病情進展速度和預后各異。一般而言,起病年齡較小及肢體起病者,預后相對良好[2];而經典ALS患者50%起病后3年內死亡[1,2]。研究表明,ALS患者預后不良的指征包括發病時年齡大、用力肺活量低、從首發癥狀到就診時間短和以球部征候起病者[16]。ALSFRS-R[13]是一種兼具評估患者日常生活及整體功能的量表,具有很好的內部聯貫性,可靠性,能真實的反映疾病的進展。它彌補了以前量表中對患者呼吸功能及吞咽功能評估精確性不高、所占比例不如四肢的缺陷。分值較低的患者生存時間短于分值較高者。預期ALS的進展發生于首先受累的區域之內,然后進展至鄰近區域。隨著ALS的進展,患者的功能及獨立能力減弱。對A LS患者的標準化評估,ALSFRS的制定使之更便利,已得到廣泛應用。ALS的不同診斷性水平中,臨床肯定型患者病情最嚴重,處于疾病的中晚期。本組資料中,從表1可以看出,LMNS患者的ALSFRS-R分值比ALS組更高、病程更長;在不同診斷級別的ALS中,首發起病部位在延髓者,臨床肯定型的例數多于擬診型和可能型,而且A LSFRS-R分值更低、病程更短——由此提示疾病進展快,大多處于疾病的中晚期,預后不佳。

綜上所述,廣泛神經源性損害患者中臨床肯定型僅占1/3;延髓起病、病程短和臨床評分低提示預后不良。本研究的局限性在于沒有足夠的隨訪時間,以得出更完整的資料。

1 Row land LP,Shneider NA.Amyotrophic Lateral Sclerosis.N Engl JMed,2001,344(22)：1688-1700.

2 M itchell JD,Borasio GD.Am yotrophic lateral sclerosis.Lan cet,2007,369(9578)：2031-2041.

3 曾艷平,肖哲曼,孫瑞迪,等.肌萎縮側索硬化癥研究進展(綜述).卒中與神經疾病,2010,17(1)：63-64+附1-2.

4 Brooks BR,M iller RG,Sw ash M,et al.Wo rld Federation of Neu rology Research Group on Motor Neu ron Diseases.El Escorial revisited：revised criteria for the diagnosis of am yotrophic lateral sclerosis.Amyotroph Lateral Scler Other M otor Neuron Disord,2000,1(5)：293-299.

5 中華醫學會神經病學分會.肌萎縮側索硬化的診斷標準(草案).中華神經科雜志,2001,34(3)：190.

6 de Carvalho M,Dengler R,Eisen A,etal.E lectrodiagnostic criteria for diagnosis of ALS.C lin Neurophysiol,2008,119(3)：497-503.

7 K raemer M,Buerger M,Berlit P.Diagnosticp rob lem sand delay of diagnosis in amyotrophic lateral sclerosis.Clin Neu rolNeurosurg,2010,112(2)：103-105.

8 A rmon C.From clues tomechanism s：understanding ALSinitiation and spread.Neu rology,2008,16,71(12)：872-873.

9 SabatelliM,Madia F,Conte A,et al.Natu ral history of youngadu lt amyotrophic lateral sclerosis.Neu rology,2008,16,71(12)：876-881.

10 Gordon PH,Cheng B,Katz IB,et al.Clinical features that distinguish PLS,upper motor neuron-dom inant A LS,and typical A LS.Neurology,2009,72(22)：1948-5192.

11 Van den Berg-Vos RM,Visser J,Kalm ijn S,et al.A long-term p rospective study of the natural course of sporadic adult-onset low er motor neu ron syndromes.A rch Neurol,2009,66(6)：751-757.

12中華醫學會神經病學分會肌電圖和臨床神經電生理學組.肌電圖規范化檢測和臨床應用共識(二).中華神經科雜志,2008,41(5)：353-357.

13 Cedarbaum JM,Stambler N,Malta E,etal.The ALSFRS-R：a revised A LS functional rating scale that incorporatesassessmen ts of respiratory fun ction.BDNF ALS Study Group(Phase III).J Neurol Sci,1999,169(1-2)：13-21.

14 Voustianiouk A,Seidel G,Pan chal J,et al.A LSFRS and appel A LS scores：discordance w ith disease progression.Muscle Nerve,2008,37(5)：668-672.

15 T raynor BJ,Codd M B,Corr B,et al.Clinical featuresof am yotrophic lateral sclerosis according to the El Escorial and Airlie H ouse diagnostic criteria.a population-based study.A rch Neurol,2000,57(8)：1171-1176.

16 H averkamp LJ,Appel V,Appel SH.Natural history of am yotrophic lateral sclerosis in a database population：validation of a scoring system and amodel for su rvival prediction.Brain,1995,118(Pt 3)：707-719.