首次腦梗死患者血清超敏C反應蛋白與動脈硬化指數的相關性分析

秦曉凌 蔚志剛 張 俠 黃文娟 曹培衛 楊承志 孟新顏

研究表明,炎癥在動脈粥樣硬化的發生、發展中起著重要的作用。超敏C-反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hsCRP)是臨床應用廣泛的炎癥標記物,其水平的升高與嚴重的血管事件發生有關,這些事件包括心肌梗死、腦卒中、心源性死亡、周圍血管病以及代謝綜合征和糖尿病,血清hsCRP的水平可能是個良好的預測和評估腦血管事件危險性的新指標。本研究通過檢測首次腦梗死患者發病3 d內hsCRP和血脂水平,計算動脈硬化指數,分析其相關性,探討其臨床意義以及炎癥在腦梗死中的可能作用機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象

1.1.1 腦梗死組(ACI組) 系本院神經內科2008年7月～2009年9月住院患者,均為首次急性腦梗死患者,共60例,其中男36例,女 24例,年齡40～81歲,平均年齡(62.27±10.45)歲,病程在72 h之內。診斷標準：嚴格按照1995年全國第四屆腦血管病學術會議修訂的診斷標準[1],并經頭顱MRI檢查證實。參照美國國立衛生院神經功能缺損評分(NIHSS)標準,所有入選患者NIHSS評分＜5分。

1.1.2 對照組 系同期體檢健康者,共35例,其中男20例,女15例,年齡 44～77歲,平均年齡(60.08±10.10)歲。對照組無神經功能缺損癥狀,頭顱MRI檢查證實無腦梗死病灶。2組均詢問有無高血壓病史、糖尿病病史及吸煙、飲酒史。

1.1.3 排除標準 所有腦梗死患者均為首次發病,每組均排除明顯肝腎功能不全或心功能衰竭;嚴重的感染或惡性疾病;近4周有潛在的感染體征及癥狀、外科手術和外傷史。半月內未服用過阿司匹林、他汀類降脂藥及ACEI類降壓藥。

1.2 方法

1.2.1 標準采集 首次急性腦梗死患者于發病3 d內,于清晨空腹抽取肘靜脈血2m l,置于含有0.2 m l的EDTA抗凝管中,離心10 min(1 500 r/min),分離血清并將其儲存于2～8℃環境中,2 d內測定hsCRP濃度。體檢健康者于清晨空腹安靜狀態下采血。

1.2.2 hsCRP水平測定 利用SIEMENS BNⅡ全自動特定蛋白分析系統,采用免疫比濁法檢測。系統采用多點定標方式建立標準曲線,最低檢測底線為0.15 mg/L;系統自動對標本進行1∶20稀釋后檢測;當檢測結果＞5 mg/L時,系統自動對標本增加稀釋倍數后復查;試劑采用Dade-Behring試劑盒,抗體液、輔助試劑/沉淀劑、標準品、Dade-Behring校正液,以上試劑均由Dade-Behring公司提供。

1.2.3 其他實驗室檢查 入院后分別利用雅培3700全自動血細胞分析儀測定白細胞(WBC)和血小板計數(PLT),日立7600全自動生化分析儀檢測空腹血糖及餐后 2 h血糖、膽固醇(cholesterol,TCH)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL-C)、低密度脂蛋白(low density lipop rotein,LDL-C)、甘油三酯(Triglyceride,TG)等。

1.2.4 體重指數(Body M ass Index,BM I)以體重/身高平方(kg/m2)表示。

1.2.5 血漿致動脈硬化指數(atherogenic index of plasma,AIP)以log(TG/HDL-C)表示。

2 結 果

2.1 腦梗死組與對照組一般臨床資料的比較 腦梗死組的年齡和性別構成比、體重指數、吸煙及飲酒史、高血壓病史、糖尿病史、白細胞計數及血小板計數等情況與對照組相比均無明顯差異(P＞0.05)(表 1)。

表1 ACI組和對照組一般臨床資料比較

圖1 腦梗死組血清hsCRP濃度與A IP的相關性

圖2 對照組血清hsCRP濃度與A IP的相關性

圖3 腦梗死組A IP與BM I的相關性

表2 2組血清hsCRP濃度、血脂水平及動脈硬化指數的比較(±s)

表2 2組血清hsCRP濃度、血脂水平及動脈硬化指數的比較(±s)

注：與對照組比較,*P=0.007,△P=0.03,▲P=0.01

組別 例數 hsCRP(mg/L)TCH(mmol/L)TG(mmol/L)HDLC(mmol/L)LDLC(mmol/L)動脈硬化指數(AIP)腦梗死組 60 3.03±4.76* 4.98±0.77 1.82±1.12*△ 1.03±0.27 2.92±0.77 0.20±0.30*▲對照組 35 1.38±1.33 4.55±0.82 1.59±0.68 1.07±0.20 2.85±0.71 0.14±0.20

圖 4 對照組 AIP與BM I相關性

2.2 2組血漿hsCRP濃度、血脂水平及動脈硬化指數比較 腦梗死患者發病3 d內血漿hsCRP濃度高于對照組(P=0.007)。2組間TG與AIP亦存在顯著性差異,P值分別為0.03和0.01(表2)。

2.3 2組血清hsCRP濃度與動脈硬化指數(A IP)的相關性分析 2組患者血清hsCRP濃度與AIP均無相關性(r=0.101,P=0.45;r=0.110,P=0.53)。2組AIP與體重指數呈正相關(r=0.487,P=0.03;r=0.661,P=0.007)。

3 討 論

C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)是人體血漿中的一種正常蛋白組分,含量甚微,最早因發現其和肺炎球菌細胞壁的C多糖相結合而得名。當組織損傷或炎癥發生時,CRP在肝臟的合成和分解率增加,血清中的CRP濃度會顯著上升。在臨床上CRP濃度的測定非常有助于炎癥和感染的檢測,是最敏感的炎癥指標之一。當CRP呈低濃度升高(10 mg/L以下)時,只能用超敏CRP(簡稱hsCRP或hCRP)來檢測(普通CRP檢測低限為8～10 mg/L),不能檢測低濃度)。超敏C反應蛋白是急性期低水平組織炎癥的標記物。

研究表明,動脈粥樣硬化(A therosclerosis,AS)作為缺血性腦卒中的主要病因,不僅由脂質沉積、血液動力學負荷、遺傳和感染所致,而且始終是一個慢性炎癥過程,炎癥反應貫穿了其形成、發展及血栓形成破裂的全過程[2]。作為慢性炎癥的標志物,CRP可刺激單核細胞釋放組織因子,加強局部血栓的形成;CRP還可與脂蛋白結合,由經典途徑激活補體系統,后者可產生大量攻擊復合物和終末蛋白C5b,造成血管內膜受損;CRP還可經其受體活化粒細胞、單核細胞,通過直接(浸潤、聚集)或間接(產生細胞因子)作用,造成血管損傷。以上CRP的作用均可促成炎癥反應及斑塊破裂[2]。因此,炎癥過程在AS及其并發癥的發生與發展過程中起著重要作用。

動脈硬化指數(A therogenic Index of Plasma,AIP)的概念由 Fobiasova和Frohlich等于 2001年提出,定義為 log(TG/HDL-C)。A IP與 HDL部分脂化率(fractional esterification rate of HDL,FERHDL)呈正相關(r=0.803)。FERHDL,A IP與LDL顆粒大小呈負相關(r=-0.82;r=-0.78)。FERHDL預測LDL,HDL顆粒大小,與心血管事件相關。因此同時應用TG和HDL-C可以預測心血管事件風險,評價動脈硬化形成(atherogenicity)[3]。臨床研究中AIP是評價臨床實驗結果的重要工具,用于評價脂蛋白譜的變化,對干預性治療反應進行量化評價;它理論上反映了風險性脂蛋白和保護性脂蛋白之間的平衡與否[4]。

本研究結果發現,ACI患者發病 3 d內血清hsCRP水平明顯高于對照組(P=0.007),并且無論是腦梗死組還是對照組,hsCRP水平與 TCH、A IP之間無相關性,提示hsCRP與腦梗死的發生有密切關系,并且可能是獨立于TG和HDL-C,TCH和LDLC以外的腦梗死相關危險因素。ACI組動脈硬化指數明顯高于對照組(P=0.01),說明高AIP患者更易發生腦梗死,因此A IP也可以作為缺血性腦卒中風險評價因素。同時2組動脈硬化指數與體重指數均呈正相關(r=0.487;r=0.661),查閱相關資料,未發現有類似報道。

hsCRP作為炎癥標記物臨床應用廣泛,它是獨立有效的心血管事件和腦卒中的預測因子,重要性等同于傳統危險因素如 LDL-C,HDL-C,血壓,吸煙等[5,6]。一項針對女性健康者的研究(The Women＇s Health Study,WHS)通過對15 632名健康女性進行完整脂質譜分析(含Non-HDLC,HDL-C,LDL-C,TC)及hsCRP測定并隨訪發現,脂質水平對未來缺血性腦卒中事件的決定性弱于對心血管事件的決定性,而hsCRP則與缺血性腦卒中的關系更為密切[7]。Rost等對入組Framingham Study的人員隨訪12～14年發現,高CRP水平與未來首次缺血腦卒中和短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack,TIA)事件發生有密切的線性關系,血清CRP水平處于高四分位數的男性和女性人群患病的相對危險度分別增加2倍和2.7倍[8]。hsCRP的升高不是缺血事件導致的結果,而是加速心血管事件發生的始動因素[9]。本研究對象為首次發病的腦梗死患者,其發病3 d內血清hsCRP濃度明顯高于對照組,在一定程度上提示hsCRP與腦梗死的發生亦存在關系。究其原因,可能與hsCRP參與脂質斑塊破裂致腦梗死形成有關。Muir等觀察了26 000例不同病情嚴重程度的腦梗死患者hsCRP水平,發現hsCRP水平與疾病的嚴重程度呈正相關,是缺血性腦卒中存活率和病死率的獨立預測因子[10]。A renillas等則指出CRP對再次發生腦卒中可能具有預警作用[11]。因此,hsCRP不僅可能是腦卒中發生、發展的獨立危險因素,而且對于預測預后具有重要價值。

1 中華神經科學會中華神經外科學會.各類腦血管疾病診斷要點.中華神經科雜志,1996,29(6)：379-380.

2 Libby P,Ridker PM,Maseri A.Inflammation and atherosclerosis.Circu lation,2002,105(9)：1135.

3 Dobiasova M,Frohlich J.The plasma parameter log(TG/HDLC)as an atherogenic index：correlation w ith lipop rotein particle size and esterification rate in aboB-lipoprotein-depleted plasma(FERHDL).Clin Biochem,2001,34(7)：583-588.

4 Tan MH,Johns D,Glazer NB.Pioglitazone reducesatherogenic index of plasm a in patients w ith type 2 diabetes.Clin Chem,2004,50(7)：1184-1188.

5 Ridker PM,G lynn RJ,H ennekens CH.C-reactive p rotein adds to the predictive value of total and HDL cholesterol in determ ining risk of first m yocardial infarction.Circulation,1998,97(20)：2007-2011.

6 Cook NR,Buring JE,Ridker PM.The effect of in cluding C-reactive protein in cardiovascular risk prediction m odels for w omen.Ann Intern Med,2006,145(1)：21-29.

7 Brendan ME,Tobias Kurth,Ju lie E,et al.The reelative Relative streng th ofC-reactive protein and lipid levelsas determ inan ts of ischem ic stroke com pared w ith coronary heart disease in w omen.JAm Coll Cardiol,2006,48(11)：2235-2242.

8 Rost NS,W olf PA,Kase CS,et al.Plasm a concen tration of C-reactive p rotein and risk of ischemic stroke and transien t ischem ic attack：the framingham study.Stroke,2001,32(11)：2575-2579.

9 Kuller LH,T racy RP,Shaten J,et al.Relation of C-reactive protein and coronary heart disease in the M RFIT nested casecontrol study.Am JEpidem iol,1996,144(6)：537-547.

10 Muir KW,W eir CJ,A lw an W,et al.C-reactive p rotein and outcome after ischem ic stroke.Stroke,1999,30(5)：981-985.

11 A renillas JF,A lvarez-Sabin J,MolinaCA,et al.C-reactivep rotein predicts fu rther ischemiceven ts in first-ever transien t ischemic attack or stroke patients w ith intracranial large-artery occlusive disease.Stroke,2003,34(10)：2463-2468.