帕金森病患者伴發高同型半胱氨酸血癥的相關因素分析

于會艷 秦 斌 曾湘豫 孫云闖

同型半胱氨酸(Homocysteine,H cy)是體內甲硫氨酸代謝的一個重要中間產物。在遺傳、年齡、營養、疾病等多種因素影響下H cy的生成與代謝失去平衡,導致高同型半胱氨酸血癥(Hyperhomocysteinemia,Hhcy)。在1995年A llain等首先報道了帕金森病(Parkinson's disease,PD)患者有較高的血漿H cy水平[1]。但是Hhcy和PD二者之間的關系目前尚不清楚。許多學者研究發現,PD患者血漿H cy水平升高與左旋多巴(levodopa,L-dopa)治療有關,長期服用L-dopa治療可能會導致 Hhcy。為證實這一觀點,本研究對PD患者的血漿Hcy水平進行測定,通過回顧性方法對相關影響因素進行了分析,并且對使用L-dopa治療和非L-dopa治療的2組患者H cy水平進行比較,分析2組之間差異,從而推斷PD伴發Hhcy的原因以及與L-dopa治療的關系。

1 對象與方法

1.1 對象

選擇北京醫院神經內科門診就診的PD患者,納入標準：符合PD的臨床診斷標準;排除其他神經系統變性疾病及B族維生素缺乏性疾病。共收集符合上述標準患者154例,全部患者晨起空腹抽取靜脈血測定血漿H cy濃度、葉酸、維生素B12水平。

1.2 血漿葉酸、維生素B12和H cy水平的測定方法

血漿葉酸濃度的測定采用陰離子捕獲技術微粒子酶聯免疫分析法,正常范圍4.20～19.9 ng/m l;血漿維生素B12濃度測定采用微粒子酶聯免疫分析法,正常范圍240～900 pg/m l;血漿Hcy濃度測定采用高效液相色譜法,以對照組血漿總Hcy均值±2 s為95%可信度為上限,超過此值(14 umol/L)為Hhcy。

1.3 分組

154例患者中男101例,女53例,年齡范圍在44～84歲,平均年齡(68.9±10.2)歲,病程范圍0.5～22年,平均病程范圍(6.2±5.1)年。入組前Hoehn-Yahr臨床分級評定：1～1.5級 26例(16.9%),2～2.5級67例(43.5%),3級46例(29.9%),4級12例(7.8%),5級3例(1.9%)。154例患者平均血漿H cy濃度是(16.59±10.99)um ol/L,與正常濃度的均數14 umol/L相比,明顯高于正常(P＜0.05),其中伴有同型半胱氨酸水平升高者(Hcy＞14 umo l/L)76例(49.4%)列為研究組,平均血漿H cy濃度是(23.45±7.59)um ol/L,明顯高于154例患者的平均血漿 H cy濃度(P＜0.01)。H cy水平在正常范圍者(H cy≤14 umo l/L)78例列為對照組。根據患者是否服用L-dopa治療,分為治療組和未治療組,服用L-dopa制劑包括美多芭或息寧兩種藥物治療的患者106例,平均L-dopa劑量(470.9±230.5)mg/d,服藥時間均在半年以上。

1.4 統計學處理

納入單因素分析的因素包括性別、年齡、L-dopa治療、病程、維生素B12和葉酸濃度,單因素分析采用卡方檢驗;組間數據比較采用t檢驗;采用統計軟件SPSS 13.0。

2 結 果

單因素分析發現,納入分析的6個因素中只有L-dopa治療對血漿H cy升高有影響,使用L-dopa治療的患者中Hcy升高的比例明顯高于未使用左旋多巴治療的患者(P＜0.01),而其他因素包括性別、年齡、病程、葉酸和維生素B12濃度對 H cy的升高無明顯影響(P＞0.05)(表1)。

治療組與未治療組的血漿H cy、維生素B12和葉酸濃度比較見表2,2組比較后發現L-dopa治療對PD患者的血漿葉酸、維生素B12濃度無明顯影響(P＞0.05),但治療組血漿H cy濃度明顯高于未治療組(P＜0.01)。

表1 Hcy水平升高的單因素分析

表2 治療組與未治療組Hcy、V itB12及葉酸濃度比較

3 討 論

血漿H cy水平與PD的關系近幾年備受關注。Hhcy與腦血管病之間的關系已經得到公認,近年來的研究發現H cy還與許多神經系統變性疾病有關,在PD、輕度認知功能障礙、癡呆、腦血管淀粉樣變性患者體內均發現H cy水平升高[2,3],這一變化在PD患者體內更為明顯。那究竟是什么原因導致PD患者血漿H cy水平升高呢?國外的許多病例對照研究已經發現應用L-dopa治療的PD患者H cy水平高于非L-dopa治療者。M iller等對40例PD患者進行了對照研究,其中20例以L-dopa治療,另外20例以非L-dopa類藥物治療,發現L-dopa治療組的H cy水平高于非 L-dopa治療組[4]。Yasui等對20例日本籍PD患者進行了前瞻性研究,檢測受試者在接受L-dopa治療之前以及之后的H cy水平,同時測定其 N-5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶(methy lenetetrahydrofolate reductase,M THFR)基因型,結果發現經過L-dopa治療后患者血漿H cy水平明顯升高,同時發現患者H cy水平升高的程度與M THFR基因型有關,M THFR基因型為T/T型的患者H cy水平升高的程度高于C/C、C/T型,因此認為PD患者的Hhcy主要由左旋多巴引起,而且M THFR基因型會影響Hcy升高的水平[5]。

本研究分析了可能影響Hcy水平的多個因素,包括年齡、性別、病程、藥物、葉酸和維生素B12濃度,結果顯示僅L-dopa治療與Hhcy有關系,并且通過進一步的分組比較發現治療組的血漿H cy水平明顯高于未治療組(P＜0.01)。因此本研究推測L-dopa可能是導致PD患者發生Hhcy的獨立的危險因素之一。

本研究發現154例PD患者中19例伴有血漿葉酸和/或維生素B12濃度降低(占13%),但是統計學分析未發現葉酸和維生素B12水平降低與H cy水平升高有關聯(P＞0.05),因此本研究認為PD患者血漿H cy水平升高與葉酸和維生素B12水平降低無明顯關系。

探究L-dopa導致Hhcy的原因,目前認為可能是L-dopa干擾了人體內H cy的代謝。L-dopa在體內的主要代謝途徑是甲基化形成3-O-甲基多巴,由兒茶酚-氧位-甲基轉移酶(COM T)催化,腺苷甲硫氨酸作為甲基供體,而腺苷甲硫氨酸本身轉化為S-腺苷高半胱氨酸,后者水解為Hcy,L-dopa可能由此干擾了H cy的代謝[6]。另外,如前面提到的PD患者血漿Hcy水平升高還與M THFR基因型有關。H cy在人體內的代謝途徑之一是再甲基化途徑,約有50%的H cy在甲硫氨酸合成酶催化下以維生素B12作為輔酶,以N5-甲基四氫葉酸為甲基供體,重新甲基化生成甲硫氨酸;這一反應中的甲基供體是由M THFR作用于N-5,10-亞甲基四氫葉酸形成的;M THFR基因在677位發生點突變,堿基T置換了堿基C,其編碼的氨基酸由纈氨酸替代了丙氨酸,這樣M THFR活性大大減低,造成血漿Hcy水平升高[7]。

目前研究發現Hhcy可能與PD患者的非運動癥狀如抑郁、認知功能障礙以及運動并發癥有關,H cy及其衍生物影響了基底節-丘腦-皮質運動環路的神經元活性,而后者是PD患者發生運動波動和異動癥的關鍵環節[8]。L-dopa是治療PD的最有效的藥物之一,但是長期應用L-dopa治療會導致PD患者H cy水平升高,H cy水平升高又使PD患者發生心腦血管疾病、精神癥狀以及外周或中樞的神經系統變性疾病的危險性增加。因此監測PD患者的H cy水平并對Hhcy采取干預和治療措施可能會阻止或延緩PD患者出現上述并發癥。降低血漿H cy水平的方法,目前推薦是補充維生素尤其是葉酸和維生素B12,理由是葉酸和維生素B12能催化和加速H cy代謝為甲硫氨酸[9]。另外,有新觀點提出 L-dopa加用兒茶酚氧位甲基轉移酶(catechol-O-methyltransferase,COM T)抑制劑可以降低 H cy水平,COM T抑制劑雖然增加了 L-dopa的外周生物活性,但是它能夠降低 L-dopa的O-甲基化,因此能夠降低血漿H cy水平[10],但是這一理論目前尚缺乏足夠的證據。由于PD患者Hhcy有遺傳因素的參與,因此對PD患者的M THFR基因多態的篩查有助于對治療療效的判斷和評估。

1 A llain P,Le Bouil A,Cordillet E,et al.Sulfate and cysteine levels in the plasma of patientsw ith Parkinson′s disease.Neu rotoxicology,1995,16(3)：527-529.

2 Seshadri S,Beiser A,Selhub J,et al.Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and A lzheimer's disease.N Engl JMed,2002,346：476-483.

3 H aynes WG.Hyperhomocysteinem ia,vascular function and atherosclerosis：effects of vitam ins.Cardiovasc D rugs Ther,2002,16：391– 399.

4 M iller JW,Selhub J,Nadeau MR,et al.Effect of L-dopa on plasma hom ocysteine in PD patients：relationship to B-vitam in status.Neu rology,2003,60(7)：1125-1129.

5 YasuiK,Nakaso K,Kow a H,et al.Levodopa-indu ced hyperhomocysteinaem ia in Parkinson′s disease.Acta Neurol Scand,2003,108(1)：66-67.

6 Blandini F,Fancellu R,Martignoni E,et al.Plasma homocysteine and L-DOPA metabolism in patients with parkinson disease.Clin Chem,2001,47(6)：1102-1104.

7 KuhnW,Humel T,Woitalla D,et al.Plasma homocysteine and M TH FR C677T genotype in levodopa-treated patients with PD.Neu rology,2001,56(2)：281-282.

8 Lee ES,Chen H,Soliman KF,et al.Effects of homocysteine on dopam inergic system and behavior in roden ts.Neu rotoxicology,2005,26(3)：361-371.

9 Mattson MP.Will caloric restriction and folate protect against AD and PD?Neurology,2003,60(4)：690-695.

10 Muller T,KuhnW.Tolcapone decreases plasm a level of S-adenosyl-L-homocysteine and homocysteine in treated Parkinson's disease patients.Eur JClin Pham acol,2006,62(6)：447-450.