疏血通注射液治療原發(fā)性腦出血的臨床研究

陳茂剛,姜永軍,魏 寧,翟登月,劉朝來,徐格林,劉新峰

腦出血是神經(jīng)科的常見病、多發(fā)病,有極高的病死率和致殘率。研究表明,腦血腫分解產(chǎn)生的凝血酶是腦出血后組織損傷和水腫加重的主要病理生理學(xué)機(jī)制。水蛭素是一種特異性凝血酶抑制劑,能對(duì)抗凝血酶誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用。疏血通是從水蛭和地龍中提取的生物活性成分,主要為水蛭素和蚓激酶。我科于2007年2月—2009年11月應(yīng)用成組設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照方法,研究疏血通注射液治療原發(fā)性腦出血的療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 在我院住院的原發(fā)性腦出血患者160例,均符合1995年第四屆全國腦血管病會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)頭顱CT證實(shí)。入選標(biāo)準(zhǔn):發(fā)病＜72 h;并在發(fā)病后6 h～24 h內(nèi)復(fù)查頭顱CT無血腫擴(kuò)大;年齡45歲～75歲;出血量 10 mL～30 mL;單側(cè)基底節(jié)區(qū)出血;生命體征穩(wěn)定,意識(shí)清楚或嗜睡。排除標(biāo)準(zhǔn):出血破入腦室或蛛網(wǎng)膜下腔;顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈畸形、腫瘤以及出血紊亂性疾病所致的出血;多灶性出血;幕下出血;混合型卒中或出血性梗死;嚴(yán)重心、肝、腎功能不全,既往有腦卒中病史。將160例患者隨機(jī)分為兩組。對(duì)照組80例,男50例,女30例,年齡45歲～74歲(61.41歲±7.49歲);治療組 80例,男44例,女 36例,年齡45歲～75歲(61.15歲±9.66歲)。兩組患者年齡、性別、治療前血腫量、血腫周圍低密度區(qū)及美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS)等基線資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 治療方法 入院后,對(duì)照組常規(guī)給予氨甲本酸(止血芳酸)防止出血;甘露醇、呋塞米等脫水降顱內(nèi)壓;控制血壓;維持水電解質(zhì)、酸堿平衡;其他對(duì)癥支持處理。治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,于發(fā)病后6 h～24 h后復(fù)查頭顱CT證實(shí)無血腫擴(kuò)大后,立即加用疏血通注射液6 mL加5%葡萄糖250 mL靜脈輸注,1次/日,連續(xù)21 d。

1.3 觀察指標(biāo) 兩組分別在治療前及治療后4 d、10 d、21 d行腦CT檢查,按多田氏公式計(jì)算血腫量;以CT值在19 Hu～32 Hu之間(平均25 Hu)為血腫周圍低密度區(qū),直接測(cè)量血腫最大層面上其周圍低密度區(qū)最大寬度(mm);由專人進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算,計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。兩因素多水平重復(fù)測(cè)量資料采用方差分析,兩獨(dú)立樣本均數(shù)的比較行t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血腫體積、NIHSS評(píng)分比較 兩組血腫體積、NIHSS評(píng)分總的變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。兩組治療前及治療后4 d比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);于治療后10 d、21 d兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。詳見表1。

2.2 兩組血腫周圍低密度區(qū)范圍比較 兩組血腫周圍低密度區(qū)范圍總的變化趨勢(shì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。治療后4 d均有所增寬,但治療組血腫范圍明顯小于對(duì)照組(P＜0.01),治療組在治療后10 d、20 d時(shí)范圍逐漸縮小,而對(duì)照組則無明顯變化,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01),提示疏血通有抗腦水腫作用。詳見表1。

表1 兩組血腫體積、血腫周圍低密度區(qū)、NIHSS評(píng)分比較(±s)

表1 兩組血腫體積、血腫周圍低密度區(qū)、NIHSS評(píng)分比較(±s)

組別 血腫體積mL血腫周圍低密度區(qū)(mm)NIHSS評(píng)分分對(duì)照組 治療前 26.18±3.84 1.98±0.27 25.15±4.08治療后4 d 25.74±4.42 3.51±0.36 26.89±3.89治療后10 d 3.48±0.32 3.48±0.32 24.43±4.07治療后21 d 2.92±0.47 2.92±0.47 17.57±4.47治療組 治療前 25.75±4.31 1.98±0.27 23.94±4.03治療后4 d 24.71±4.61 2.82±0.421) 26.99±3.89治療后10 d 2.10±0.401) 2.10±0.401) 21.24±2.911)治療后21 d 1.45±0.161) 1.45±0.161) 12.66±1.981)與對(duì)照組同時(shí)間比較,1)P＜0.01

3 討 論

腦出血是神經(jīng)科的常見病、多發(fā)病,年發(fā)病率24/10萬,其死亡率約達(dá)40%[1]。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為該病屬于中風(fēng)范疇,多為年老肝腎陰虧,肝陽暴亢,化風(fēng)升動(dòng),氣血逆亂,沖破腦脈而成;離經(jīng)之血,便為瘀血,可阻礙精氣的散布,從而進(jìn)一步影響腦功能的康復(fù),故在治療上倡導(dǎo)運(yùn)用水蛭、地龍等活血化瘀之品。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明腦出血后血腫周圍腦組織損傷會(huì)進(jìn)一步引起神經(jīng)功能的惡化,血腫周圍組織的繼發(fā)性損傷,除血腫的占位效應(yīng)及物理性的壓迫和破壞外,灶周組織血流量的減低、凝血酶毒性、紅細(xì)胞及其分解產(chǎn)物、炎癥反應(yīng)等也起著重要的作用,特別是凝血酶的作用。凝血酶是一種絲氨酸蛋白酶,為凝血瀑布反應(yīng)的一種重要成分,它在腦出血時(shí)立即產(chǎn)生,直到出血停止。Kitaoka等[2]在腦出血后3 h或6 h經(jīng)腦實(shí)質(zhì)或系統(tǒng)給予凝血酶抑制劑阿加曲班能明顯減輕灶周水腫,其結(jié)果顯示凝血酶在灶周組織損傷和腦水腫中起著重要的作用。目前關(guān)于凝血酶引起腦損傷的機(jī)制:凝血酶對(duì)神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的直接毒性。體外實(shí)驗(yàn)表明高濃度的凝血酶能直接殺傷神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞[3];凝血酶還可能通過激活補(bǔ)體系統(tǒng)[4]、腫瘤壞死因子(TNF-α)[5]、金屬基質(zhì)蛋白酶-2[6]等誘導(dǎo)腦組織的損傷。特異性凝血酶抑制劑水蛭素可以抑制全血引起的腦水腫[7]。疏血通注射液的主要成分為水蛭素,治療組患者在應(yīng)用疏血通后,由于其特異性藥理學(xué)作用而使腦水腫減輕。另外疏血通還可能促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的開放,有利于血腫與周圍血管充分接觸,促進(jìn)血腫吸收,并改善血腫周圍低灌注。因此治療組與對(duì)照組之間的影像學(xué)檢測(cè)結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而且治療組的神經(jīng)功能恢復(fù)早于對(duì)照組。

關(guān)于疏血通是否會(huì)導(dǎo)致血腫擴(kuò)大。本研究進(jìn)行CT動(dòng)態(tài)觀察,均未發(fā)現(xiàn)兩組患者有血腫異常擴(kuò)大和再出血。另有研究顯示疏血通并沒有導(dǎo)致膠原酶腦出血大鼠模型的血腫擴(kuò)大[8]。但血腫擴(kuò)大是腦出血早期發(fā)展的最重要的病理生理機(jī)制,在腦出血后3 h內(nèi)約有73%病例出現(xiàn)血腫擴(kuò)大,約35%出現(xiàn)臨床明顯的血腫擴(kuò)大[9],血腫擴(kuò)大絕大多數(shù)發(fā)生在3 h內(nèi),而24 h后極少發(fā)生[10]。因此,在沒有充分證據(jù)下,在出血6 h內(nèi)及不穩(wěn)定血腫情況下,疏血通的使用應(yīng)該慎重。對(duì)于大于30 mL的基底節(jié)血腫,常提示微血管病變嚴(yán)重或凝血機(jī)制異常傾向,血腫相對(duì)不穩(wěn)定,另外該類血腫常需要手術(shù)干預(yù),而手術(shù)成功的關(guān)鍵在于出血的防治。因此,大于30 mL的基底節(jié)血腫,特別是手術(shù)病例,也應(yīng)慎重使用疏血通。本研究顯示疏血通對(duì)于小于30 mL,6 h～24 h后穩(wěn)定腦出血是安全有效的。

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