急性腦梗死病人血清瘦素和IL-6水平變化及臨床意義

王 黎,劉瑞珍

近年來,瘦素(Leptin)因其多方面的生物學效應廣泛引起人們關注;白細胞介素-6(IL-6)是一種具有廣泛免疫調節作用的細胞因子,在免疫和炎癥反應中發揮重要作用。二者通過多種途徑參與腦梗死的發生發展。本研究對60例急性腦梗死病人血清瘦素、IL-6水平進行了觀察,以探討二者在腦梗死中的作用及其機制。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2008年5月-2008年10月在山西醫科大學第二醫院神經內科住院的急性腦梗死病人60例,男37例,女23例,年齡(60.6±5.7)歲,病程小于48 h。全部病人實行了全面的神經系統檢查,標準血化驗,至少行一次頭顱CT或磁共振成像(MRI),并符合第四屆全國腦血管疾病會議制定的診斷標準,既往無神經系統疾病病史,系初發腦梗死病人。另設健康對照組40名,為門診健康體檢者,其中男 21名,女 19名,年齡(57.2±8.1)歲。排除既往有糖尿病、胰腺疾病及腎病史者。

1.2 方法

1.2.1 標本采集 所有病人均于發病前未采用任何藥物治療,發病急性期過夜禁食后于清晨取兩管靜脈血3 mL離心,取血清存于-20℃,用于瘦素和IL-6的測定。

1.2.2 血清瘦素、IL-6的測定 采用北京北方生物技術研究所的試劑盒,均為放射免疫法。嚴格按說明書進行檢測:在每個測定管中依次加入不同稀釋度的標準品、緩沖液、待測樣品、125I標記的Leptin和抗體,4℃反應24 h,免疫分離劑分離,震蕩3 min,離心15 min(3 500 r/min),吸棄上清液,測各管沉淀的放射性部分計數。IL-6的測定方法同上。

1.3 統計學處理 采用SPSS 11.0統計軟件進行分析。數據用均數±標準差(±s)表示,采用獨立樣本 t檢驗,并采用直線相關分析二者相關性,P＜0.05為有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組瘦素、IL-6水平比較(見表1)

表1 兩組瘦素、IL-6水平比較(±s) ng/mL

表1 兩組瘦素、IL-6水平比較(±s) ng/mL

組別 n 瘦素 IL-6腦梗死組 60 9.13±5.36 0.21±0.05健康對照組 40 5.93±2.01 0.15±0.03 P＜0.05 ＜0.05

2.2 相關性分析 采用直線相關分析,瘦素與IL-6呈正相關(r=0.512,P＜0.05)。

3 討 論

瘦素是肥胖基因(OB基因)編碼的,由脂肪組織分泌的146個氨基酸組成的激素[1],進入血循環后以游離形式或與瘦素蛋白結合的形式存在,與特異的受體結合發揮其生物學作用。

近年來,國內外已有研究報道,高瘦素水平與腦血管病的發病有關[2],可能是腦卒中發病機制中重要的因子,是腦血管病的危險因素之一[3]。本研究結果與報道相符,所測急性腦梗死病人血清瘦素水平明顯增高。急性腦梗死病人早期即可出現下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸的功能紊亂,導致下丘腦的負反饋調節作用失常,使血清瘦素水平升高。同時,急性期應激狀態下自主神經活動紊亂,血清瘦素水平也發生變化。

有資料顯示,瘦素過度表達可通過下丘腦-促黑皮素系統增強交感神經系統的活性而升高血壓[4]。高瘦素血癥還可繼發肥胖、胰島素抵抗、影響內皮細胞中的一氧化氮的合成,致使血壓上升。瘦素參與機體脂代謝,能引起脂代謝紊亂,削弱高密度脂蛋白(HDL)的抗動脈粥樣硬化作用[5]。瘦素可抑制胰島素對糖原合成、脂肪合成的促進作用,參與并加重胰島素抵抗的形成,導致動脈粥樣硬化性血管病變。另有研究表明,高瘦素水平與血栓的形成有關。Nakata等[6]發現人血小板上可表達OB-短受體,瘦素與受體結合后能發揮濃度依賴性促血小板凝集的作用。

IL-6作為一種前炎性因子在腦梗死早期即表達增高[7]。本研究結果亦表明,急性腦梗死病人血清IL-6水平明顯高于對照組。IL-6與腦梗死的發病也有密切關系。高濃度的IL-6可促進血管內皮細胞表達黏附因子,并激活補體,引起局部炎癥反應和神經細胞損傷。另外,IL-6可促進血小板活化因子(PAF)的活性[8],使血小板活化,直接促進血小板的生成、激活血小板的功能。IL-6還通過增高血漿血管性血友病因子的水平,促進凝血的發生。

IL-6與瘦素具有相同的信號轉導機制。瘦素受體與IL-6受體屬于同一細胞因子受體家族。瘦素受體主要通過Janus激酶(JAK)-轉錄子的單轉導體和活化體(STAT)途徑[9,10]傳遞信號。IL-6也是與受體相結合形成復合物,該復合物與gp130結合,激活 JAK激酶,從而使STAT3和(或)STAT1-α進入受體結合位點,最終發揮促進靶基因轉錄表達、生成活性產物的效果?？梢钥闯鯥L-6與瘦素信號傳遞的主要途徑都是JAK-STAT途徑,都必須通過 STAT家族中的STAT1、STAT3才能發揮效應。因此,IL-6可與瘦素競爭STAT結合位點,從而導致瘦素不能發揮其正常生理作用,形成瘦素抵抗和血清高瘦素水平。本組資料顯示,急性腦梗死病人血清瘦素水平與血清IL-6水平均高于對照組,且二者呈正相關,具有明顯相關性。

綜上分析,腦梗死后IL-6過度表達、瘦素水平升高,引起了血壓增高、脂代謝紊亂、胰島素抵抗、局部炎癥反應和神經細胞損傷,并促進了動脈硬化和血栓的形成。因此,高水平的瘦素和IL-6及其相互作用是腦梗死發生發展的重要因素。對瘦素和IL-6在腦梗死發病中的作用以及二者之間關系的研究,有助于揭示腦梗死的病理生理過程,為臨床防治腦梗死和減輕梗死后應激反應,保護缺血神經元提供一定的理論依據。

[1] Zhang Y,Proenca R,Matfei M,et al.Positional cloning of the mouse obsegene and its human homologue[J].Nature,1994,372(6505):425-432.

[2] 何靜,袁秀珠,尹寧,等.腦卒中急性期病人血清 Leptin水平及其相關性研究[J].卒中與神經疾病,2003,10(5):301.

[3] Soderberg S,Stegmayr B,Ahlbeck-Glader C,et al.High leptin levels are associated with stroke[J].Cerebrovascular Diseases,2003,15(1-2):63-69.

[4] Mark A L,Shaffer RA,Correia M L G,et al.Contrasting blood pressure effects of obesity in leptin deficient ob/ob mice and ag outi yellow obese mice[J].J Hypertension,1999,17(12):1949-1953.

[5] Lindenstrom E,Boysen G,Nyboe J.Influence of total cholesterol,Hight density lipoprotein cholesterol,and triglycerides on risk of cerebrovascular disease:The Copenhagen city heart study[J].BM J,1994,309(6946):11.

[6] Nakata M,Yada T,Soejima N,et al.Leptin promotes agg regation of human platelets via the long form of its receptor[J].Diabetes,1999,48(2):426-429.

[7] 楊巧蓮,朱宇,張淑琴.腦梗死病人血清 IL-6含量動態變化研究[J].中風與神經疾病雜志,2000,17(2):91-92.

[8] Oleksowicz L,Mrowiec Z,Zuckerman D,et al.Platelet activation induced by interleukin-6:Evidence for a mechanism involving arachidonic acid metabolism[J].T hrombosis&Haemostasis,1994,72(2):302-308.

[9] Meister B.Control of food intake via leptin receptors in the hypothalamus[J].Vitamins&Hormones,2000,59:265-304.

[10] Udagawa J,Hatta Naora H,Otani H.Expression of the long form of leptin receptor(Ob-Rb)mRNA in the brain of mouse embryos and newborn mice[J].Brain Research,2000,868(2):251-258.