重組人腦利鈉肽治療急性心肌梗死合并心衰療效評價

馬登峰,王 晨,王文強

內源性腦利鈉肽(BNP)是由心室分泌的心臟激素,分泌水平與心室內容量和(或)壓力負荷狀態(tài)有關。BNP具有利鈉、利尿、舒血管、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)以及交感神經系統(tǒng)的作用。重組人腦利鈉肽(recombinant humam brain Natriuretic Peptide,rhBNP,)是基因重組的人腦利鈉肽,與內源性的腦利鈉肽具有相同的氨基酸排序、空間結構和生物活性,具有與BNP相同的作用機制。rhBNP已經成為美國急性心力衰竭的一線治療方法,是慢性心衰的重要治療手段。急性心肌梗死(AMI)是心臟內科最常見的急危重癥,也是導致急性心力衰竭的主要原因。然而rhBNP用于治療AMI合并心衰的研究少有報道,本研究旨在觀察AMI合并心衰患者應用rhBNP后相關心功能指標及其臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇我院心內科2006年11月—2009年6月住院的AMI合并心衰患者54例,男30例,女24例,年齡(62.1±8.3)歲。入選標準:典型臨床表現(xiàn)、特征心電圖、心肌酶譜動態(tài)變化,以及心臟彩超和Killip分級。排除標準:心源性休克、急性肺水腫、AMI后心臟機械并發(fā)癥、需要接受輔助通氣以及機械泵輔助者。所有患者入院時癥狀發(fā)作已超過12 h,不能行急診PTCA及溶栓治療者;全部患者的心功能為Killip分級 Ⅲ級～Ⅳ級。54例患者隨機分為常規(guī)治療組和rhBNP組。兩組患者基線資料差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。詳見表1。

表1 兩組患者基線指標

1.2 方法 常規(guī)治療組給予病因治療、利尿、擴血管治療。rhBNP組在常規(guī)治療方案基礎上靜脈注射rhBNP(西藏藥業(yè)成都迪諾康生物制藥有限公司生產),劑量:90 s勻速靜脈注射沖擊量 1.5 μ g/kg,再以 0.007 5 μ g/(kg? min)持續(xù)靜脈注射 48 h。

1.3 檢測指標 所有患者于治療前及治療5 d后行超聲心動圖檢測,測定左室舒張末內徑(LVDd)、左心室射血分數(shù)(LVEF);采用ReLIA多功能免疫檢測儀用酶聯(lián)免疫方法檢測血清N末端腦利鈉肽前體(NT-proBNP);采用日立7600-020生化分析儀檢測治療血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件分析。計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示,采用 t檢驗;計數(shù)資料采用χ2檢驗;入選患者基本特征差異采用非配對t檢驗分析。

2 結 果

2.1 超聲心電圖 治療前和治療后5 d,兩組LVDd的改變無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);常規(guī)治療組LVEF治療前后改變無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);rhBNP組治療后LVEF較治療前有改善(P＜0.05)。詳見表2。

2.2 血清NT-proBNP、hs-CRP濃度的變化 治療后兩組血清NT-proBNP水平較治療前均有下降(P＜0.05),rhBNP治療組下降更明顯(P＜0.05);治療后兩組血清超敏CRP濃度水平均有下降(P＜0.05),rhBNP治療組下降更明顯(P＜0.05)。詳見表2。

表2 兩組患者治療前后相關指標變化(±s)

表2 兩組患者治療前后相關指標變化(±s)

組別 LVDd(mm) LVEF NT-proBNP(pg/mL) hs-CRP(mg/L)常規(guī)組 治療前 52.3±7.7 0.48±0.11 4 532.7±805.6 3.57±0.12治療后5 d 51.9±8.1 0.49±0.09 3 786.5±798.31) 3.25±0.111)rhBNP組 治療前 51.9±7.9 0.47±0.10 4 497.1±852.3 3.51±0.13治療后5 d 51.1±7.3 0.50±0.121) 3 256.7±697.91)2) 3.17±0.101)2)與本組治療前比較,1)P＜0.05;與常規(guī)組比較,2)P＜0.05

3 討 論

AMI是心臟內科最常見的急危重癥,也是導致急性心力衰竭的主要原因,AMI后恢復期間,激活的循環(huán)神經激素未能得到有效遏制,循環(huán)神經激素水平升高使得心血管系統(tǒng)仍然處于應激狀態(tài),自發(fā)性或輕微活動后誘發(fā)心肌缺血發(fā)作。病情隨著循環(huán)神經激素長期過度激活和心臟重塑的慢性病理改變,引起心肌組織過度纖維化、心臟正常起搏傳導系統(tǒng)和心肌纖維排列遭到破壞,導致心律失常、房顫、室顫,摧毀心臟收縮功能的協(xié)調性,引發(fā)泵衰竭。正常成人心臟組織和血液中存在少量BNP,主要維持心臟組織微環(huán)境穩(wěn)態(tài),調控心肌間質纖維合成與降解的動態(tài)平衡,參與調節(jié)體循環(huán)血壓和水鹽平衡[1,2]。當心臟發(fā)生病理性損傷時,首先BNP在應激狀態(tài)下的爆發(fā)式合成,迅速地被誘導表達,同時其外周清除受體下調;其次心臟泵血功能下降,激活縮血管神經激素系統(tǒng),致心室充盈壓增高,刺激心肌細胞合成釋放BNP,BNP與縮血管神經激素系統(tǒng)形成對抗性調節(jié),制衡循環(huán)系統(tǒng)的過度應激反應,發(fā)揮心臟保護作用[3];同時,當縮血管激素持續(xù)過度激活,兒茶酚胺、血管緊張素Ⅱ、內皮素、加壓素以及幸存心肌細胞分泌的生長因子均能促進BNP合成及釋放增加。心梗后BNP的急劇增加是心臟存活細胞的合成增加所致,是心臟功能受損時機體內源性產生的一種代償性心臟保護因子和縮血管循環(huán)神經激素的對抗性調節(jié)激素,它不表示損傷,而是說明功能代償。

2001年美國食品藥品管理局批準rhBNP用于治療急性失代償性心力衰竭[4],目前已成為急性心衰的重要治療手段,其安全性和可靠性已得到臨床論證[5,6],但rhBNP用于急性心肌梗死伴心力衰竭的研究應用報道極少。AMI后血漿BNP濃度出現(xiàn)2次高峰[7],第1個出現(xiàn)在AMI后6 h～24 h,之后逐漸下降,大約5 d形成第2個高峰,此高峰持續(xù)到第4周仍高于正常人水平,提示出現(xiàn)持續(xù)的心臟功能受損,也為持續(xù)補充外源性rhBNP彌補機體合成釋放內源性BNP不足提供了依據(jù)。王芳芳等[8]應用USCOM無創(chuàng)血流動力學監(jiān)測在急性心肌梗死伴心衰時rhBNP靜脈注射,患者的外周血管阻力、每搏輸出量、心臟指數(shù)均得到改善。George等[9]動物研究顯示,心梗后靜脈持續(xù)給予rhBNP可以減輕心肌重構、改善左室收縮功能。

已有多項研究證實,心力衰竭時血漿中的BNP濃度隨心力衰竭程度加重而升高。2001年歐洲心臟病協(xié)會提出的心衰指南第一次將血漿BNP水平作為一個心衰診斷的客觀指標[10]。NT-proBNP為BNP生成過程中產生的無活性肽段殘片,它與BNP呈1∶1生成,由于其較BNP血漿半衰期時間更長,血清濃度相對穩(wěn)定,與BNP濃度有著良好的相關性。在AMI后高水平的BNP濃度預示著左室收縮功能低下以及伴隨而來的左室擴張、心力衰竭[11]。有研究報道NT-proBNP可作為心梗后遠期死亡率的獨立預測因素[12]。心衰患者BNP和NT-proBNP升高,其值與紐約心臟學會心功能分級、左室收縮射血分數(shù)以及左室舒張功能密切相關[13]。BNP、NT-proBNP是反映左心功能的敏感、可靠的指標,而NT-proBNP相對于BNP,其血漿水平升高程度更為顯著因而更易觀測。

心力衰竭患者C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)水平升高,與心力衰竭嚴重程度、病死率和再住院率相關[14]。升高的CRP作為一種促炎因子,可激活補體和其他細胞因子表達,減少一氧化氮(NO)的生成,導致內皮功能紊亂,促進左室重構和功能紊亂。

本研究選取 NT-proBNP、hs-CRP做為心功能標志物,結合超聲心動圖LVDd、LVEF檢查結果來評價rhBNP在AM I伴心衰患者中的療效。結果顯示較常規(guī)治療組,rhBNP組顯示了更好的左室功能改善,包括LVEF值升高,NT-proBNP、hs-CRP值下降。推測其機制可能是①基于BNP可以補充AMI時內源性BNP代償不足,有效遏制縮血管神經激素過度代償所帶來的急性心臟毒性和慢性心臟重塑;②選擇性擴張冠脈血管床,保證缺血區(qū)心肌血流灌注[15];③觸發(fā)心肌組織應激信號瀑布,提高心肌抗缺血缺氧能力,提高缺血心肌存活率,限制梗死面積[16]。本研究樣本選取量較小,尚有待更大樣本量的前瞻性研究來驗證臨床結果,重組人腦利鈉肽有望成為急性心肌梗死患者臨床搶救的一種新的治療方法。

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