胰島素泵持續輸注諾和銳強化治療 2型糖尿病并繼發性磺脲類藥物失效的療效研究

陳慧萍,牟 新,周旦陽

繼發性磺脲類藥物失效 (secondary sulfonylureas failure,SF)是 2型糖尿病治療過程中常見的現象與難題之一,其發生率為每年 5%～10%,用藥 5年以上的 2型糖尿病患者中約半數發生 SF[1]。通過胰島素泵強化治療可明顯改善 SF現象[2-4]。持續皮下胰島素輸注 (continue subcutaneous insulin,CSII)與多次皮下注射胰島素 (multiple subcutaneous insulin,MSII)是目前最常用的強化治療方法。我科于 2006—2007年用胰島素泵持續皮下輸注諾和銳強化治療 2型糖尿病并SF患者,療效顯著,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇 2006—2007年在我院內分泌科住院治療的 100例隨機血糖 ＞20.0 mmol/L的 2型糖尿病并 SF患者,均符合 1997年美國糖尿病學會 (ADA)糖尿病診斷和分型標準[5],均無糖尿病急性并發癥。采用隨機對照的方法,將患者分成胰島素泵持續皮下輸注諾和銳(Aspart)治療組 (CSII組)與每日常規2次胰島素皮下注射治療組 (MSII組),各 50例。兩組患者性別、年齡、病程、體質指數及糖化血紅蛋白水平間有可比性(見表 1)。

1.2 儀器及制劑 CSII采用韓國 DANA胰島素泵,MSII采用諾和筆早晚餐前 2次皮下注射預混人胰島素諾和靈 30R。糖化血紅蛋白測定由日本 OLYMPUSAU 400型全自動生化分析儀完成。微量血糖由瑞士羅氏公司優越血糖儀測定。

1.3 方法 兩組患者治療前常規進行糖尿病教育、飲食控制、適量運動。所有患者停用磺脲類及其他口服降糖藥物。CSII組給予 CSII,輸注的胰島素為 Novo Nordisk A/S的諾和銳,由胰島素泵通過直接連接導管及皮下埋置針頭 24 h不停地自動輸入預先設置的基礎量胰島素,進餐前由醫護人員操作泵輸入餐前大劑量胰島素。CSII組患者的胰島素初始劑量按 0.6 U·kg-1·d-1計算,以全日胰島素用量的1/2作為起始基礎量,將其分為 4個時段持續給藥:0:00～3:00,3:00～7:00,7:00～21:00,21:00～23:00,每個時段按需給予不同單位的基礎量。總胰島素量的另外 1/2量,按早餐 20%、中餐 15%、晚餐 15%的比例,由胰島素泵追加 3次/d餐前大劑量胰島素,于進餐前給藥。然后根據每日血糖監測情況調整基礎量及餐前大劑量。MSII組給予MSII,每天早晚餐前 30 min 2次皮下注射Novo Nordisk A/S的諾和靈 30R。兩組治療時間均為 4周。

所有患者住院期間查肝腎功能、電解質、血酮體均正常,同時排除感染、創傷等應激狀況,排除糖皮質激素等藥物對血糖及胰島素代謝的影響,患者住院期間均接受了同等糖尿病知識的教育,均進食糖尿病標準熱卡飲食,體力活動相對固定。

1.4 觀察指標 比較治療前后的三餐前、三餐后 2 h、睡前及凌晨 2:00手指末梢血葡萄糖水平。記錄胰島素用量、血糖達標時間及住院時間。

表 1 兩組患者一般資料比較Table 1 The comparison of the general information between two groups

表 2 兩組患者治療前后各觀察指標比較 (x±s)Table 2 The comparison of the observation indexes between two groups before and after treatment

1.5 統計學方法 采用 EXCEL實用臨床統計程序 4進行分析。計量資料以 (x±s)表示,采用 t檢驗。計數資料用 χ2檢驗,小樣本率的檢驗采用四格表精確檢驗法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血糖控制情況 治療前兩組患者三餐前血糖、三餐后 2 h血糖水平比較,差異無統計學意義 (P＞0.05);但治療后兩組患者三餐后 2 h血糖水平間差異有統計學意義 (P＜0.01,見表 2)。

2.2 兩組患者胰島素用量、血糖達標時間及住院時間比較,差異均有統計學意義(P＜0.01,見表 2)。

2.3 治療中 CSII組患者無低血糖發生,MSII組有 4例發生低血糖。

3 討論

SF是 2型糖尿病臨床治療的熱點和難點,其發生機制可能為長期磺脲類藥物過度刺激胰島導致胰島細胞處于疲勞狀態,而進一步導致胰島素敏感性下降,出現胰島素抵抗及胰島細胞分泌功能下降[6]。盡早給予胰島素治療嚴格控制血糖,消除高血糖對胰島 β細胞毒性損害,可使胰島 β細胞得到充分休息,從而使胰島 β細胞的分泌功能得到最大限度的恢復,胰島素抵抗也相應得到改善[7-8]。

胰島素泵治療,即 CSII,是模擬正常胰島素生理分泌模式,持續地輸注基礎量胰島素和快速輸注追加胰島素劑量,保持體內胰島素水平,提高血糖控制的穩定性,迅速控制高血糖,降低葡萄糖毒性作用,能有效保護胰島 β細胞,是目前糖尿病治療的最有利武器。CSII是通過24 h不斷地向體內輸入基礎量胰島素,餐前再按需輸入負荷量胰島素的方法,能夠最大限度地模擬正常胰島 β細胞分泌的模式,包括胰腺持續的基礎量分泌和對糖負荷產生的快速釋放。并根據每個人的生理特點,分時段設定,例如減少夜間等低血糖高發時段的胰島素基礎量,增加黎明現象時段的用量,從而避免夜間低血糖和預防黎明現象。CSII較 MSII治療組更符合生理性,也更具個體化,可以有效控制全天血糖并始終保持基本平穩,從而有效地降低糖尿病急、慢性并發癥的發生,而且還可以減少多次注射帶來的痛苦和不便。在泵中使用諾和銳,餐前按進食多少輸入負荷量,只需餐前 10 min或餐時注射,不進餐也不會發生低血糖,這就給患者的生活帶來極大的靈活性,尤其適用于脆性糖尿病及生活不規律的糖尿病患者,這一點MSII根本無法做到。而且該藥起效快,達峰快,持續時間短,在血糖特別高時,每隔2～3 h追加一次胰島素,不必擔心胰島素峰值疊加而出現低血糖,也適用于高血糖的控制。而傳統的 MSII難以在體內模擬出 24 h血糖接近正常而又無低血糖波動,使得胰島素水平在兩者間高于正常而易于發生低血糖,餐后相應于血糖峰值時胰島素水平常較低而不易控制餐后高血糖。

有效靈活的胰島素輸注方式——CSII,模擬正常胰島素的生理分泌節律,使胰島素用量大為減少,避免長時間高血糖癥,減少低血糖危險,縮短降糖病程和延緩并發癥發生[9],是目前國際上糖尿病強化治療 2型糖尿病的最有效方法之一[10],SF經短期 CSII治療后可改善胰島內環境,重建血糖對飲食控制及磺脲類藥物治療的敏感性和反應性,并可誘導出較長的病情緩解期,這可能與 CSII改善胰島素抵抗及胰島細胞分泌功能有關[11-12]。

普通中性可溶性人胰島素是以六聚體形式進入體內,經分解為單體后才發揮作用,而諾和銳 (門冬氨酸胰島素)為短效胰島素類似物,2001年獲美國食品與藥品管理委員會批準,其 β鏈上第 28位脯氨酸殘基被天門冬氨酸取代,在體外為六聚體狀態,進入皮下為單聚體,約 15 min開始起效,40 min達高峰,t1/2為 3～5 h,能被快速穩定吸收,快速達峰,快速恢復基礎狀態,與進餐后生理胰島素分泌模式相似。本研究結果顯示,CSII治療控制高血糖的時間顯著縮短,更有利于控制餐后高血糖,而較少引起低血糖,同時縮短了住院時間。并能夠在餐前、餐時,甚至餐后立即注射而不影響療效,順應性好,為患者提供靈活方便的注射方法,使治療更人性化。諾和銳與肌肉和脂肪細胞上的胰島素受體結合以促進葡萄糖的攝取,與此同時,抑制葡萄糖從肝臟的釋放,從而起到降低血糖的作用[13]。國外一些多中心、隨機、開放性研究顯示超短效人胰島素類似物具有比常規人胰島素更快、更強、更全面的降糖作用[14],以及更少的低血糖發生率[15]。Kobayashi[16],認為諾和銳更加適合在胰島素泵中使用。因此,在臨床上,胰島素治療不應再被認為是長期口服藥物聯合治療失敗后的最終手段,而是把它看做為了達到血糖控制的目標值而宜早期應用的治療方法。缺點是長期用胰島素泵強化治療價格昂貴[17-24]。

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