人類免疫缺陷病毒感染:初級保健的角色

周淑新,史連義,楊洪濤 (編譯)

1981年美國人發現和確認人類免疫缺陷病毒 (human immunodeficiency virus,HIV)導致的傳染病。自此,人們對 HIV感染的預防和治療都有了長足的發展。篩查是識別早期感染的首要措施,如今已成為美國初級保健的常規組分。初級保健醫生常需做感染病人的監測。診斷可產生于 HIV感染的任何階段。急性逆轉錄病毒綜合征以感染不久就出現全身癥狀為特征,與常見的社會獲得性病毒難以鑒別。恰當的管理結合抗逆轉錄病毒治療常可延長病人的壽命,有時可達很多年。常根據基因型或表型耐藥檢測選用藥物。需終身治療,由于藥物負擔、成本、副作用和藥物交互作用使治療變得復雜[1]。

近幾年,對 HIV感染的預防與治療發生了很大的變化。在 HIV感染的風險評估、探測感染者和介紹治療選項中,最新篩查建議給了家庭醫生一個重要角色。盡管家庭醫生要將某些病人轉至專科醫生進行傳統治療,但他們要為這些病人提供間斷或長期的照顧。更重要的是,家庭醫生可發現治療并發癥或潛在的藥物交互作用[1]。

臨床主要建議[1]

注:HIV=人類免疫缺陷病毒;A=意見一致,有良好的病人源證據;B=意見不一致,病人源證據有限;C=多數人的意見、病源性證據、實踐、專家意見或病例系列

1 病程和傳播[1]

HIV為逆轉錄病毒,有著極強的復制和突變能力。病毒通過與 CD4細胞受體和兩個協同受體 (CCR5或 CXCR4)中的任一受體結合進入 CD4細胞。HIV感染者間的臨床過程有很大不同。特征為:感染幾天內至少有 40%～90%的人會出現急性逆轉錄病毒綜合征,如低熱、皮疹、腹瀉、惡心和嘔吐、咽炎、無菌性腦膜炎和頭痛。急性血清轉換期和初始免疫應答后,感染發生進展前,病人可多年無癥狀。病情進展與病毒載量持續增加 (血漿 HIV RNA)和 CD4細胞計數下降相關。當CD4細胞計數下降,病人對機會性疾病易感性增強,包括識別出某種或更多病源情況,將其稱之為 AIDS-定義的疾病 (見表1)。

表 1 AIDS-定義的疾病[1]

美國,性接觸依然為 HIV主要傳播模式。男性感染者中最常見于男性間性接觸,其次為那些高風險異性性接觸和注射吸毒者。有風險的新人群包括 ＜20歲年輕人、某人種和種族少數民族和都市外居民。肛門性交被插入方 HIV感染發生率最高,其次肛門性交插入方和陰道性交接受方。雖然口腔性行為也能傳播,但風險很低,僅接受口交方有風險。若另有性傳播感染,HIV傳播風險就增加,也許損害了防止感染的天然屏障。

2 篩查與預防[1-2]

美國,每年約有 40 000余例 HIV新感染病人,過去幾年,這個比例未見下降。有 25%感染者未意識到被感染。由于能較早地做治療,故早期、常規做篩查可延長壽命。孕婦做篩查和對 HIV呈陽性者做治療使垂直傳播明顯減少。在美國,新指南利于減少圍產期 HIV感染率,將妊娠圍產期 HIV感染率降至 ＜2%/年 。

初級保健醫生在篩查和預防中扮演著重要角色。對病人來說,初級保健醫生做 HIV篩查可減少因患病或去 HIV診所就醫帶來的歧視。若病人對乳膠過敏,可選擇聚氨酯安全套。用安全套時用水基潤滑劑以減少破裂的風險。

2006年,美國疾病控制和預防中心提出了 HIV篩查新建議 (見表 2)。HIV標準篩查由酶免疫測定 (EIA)、蛋白質免疫印跡試驗 (Western Blot實驗)組成。檢測結果不確定的低風險病人應 3個月后再次做西部吸印試驗進行確認。有風險病人,應在 1、2和 6個月后重復檢測。血液、血漿和口腔分泌物篩查檢測比較可靠 (敏感度和特異度 ＞99%)。幾種篩查檢測,如 Oraquick快速唾液檢測,Uni-Gold和 Recombigen HIV檢測可用于初級保健診所。Oraquick快速唾液檢測,20 min就能出結果,屬于臨床實驗室改良法案 -放棄檢測 (注:美國食品和藥品管理局曾在 1998年曾將 Oraquick快速唾液檢測歸類于中等復雜程度檢測項目,因而這個檢測就需在授權實驗室完成。對此,美國食品藥品管理局代理局長 Lester M.Crawford強烈建議 OraSure公司向美國臨床實驗室改良法案 [Clinical Laboratory Improvement Amendments,CLIA]申請將這種采用唾液樣本檢測歸類于 CLIA放棄項目。也就是說,如果美國食品藥品管理局能證明在放棄實驗室條件下 Oraquick快速唾液檢測是安全的。那么,便可以對更多的人做 HIV感染檢測。在此將其列入了臨床實驗室改良法案 -可在放棄實驗條件下進行檢測。由于不用暴露于血液,對醫務人員來說完成此檢測的安全風險也大幅度減少了[1])。若懷疑為急性逆轉錄病毒綜合征,做 EIA檢測時需結合做病毒載量檢測 (注:病毒載量檢測可發現窗口期感染者,窗口期感染者由于體內還沒產生出足夠檢測出來的抗體,這時候卻會出現病毒血癥,因此核酸檢測可能發現窗口期感染者),因為 EIA檢測或許需數周或數月才能得出陽性結果。指南也提出了幾種建議有助于家庭醫生做篩查判斷 (見表 3)。

3 診斷[1]

HIV感染初期癥狀很難與常見的社會獲得性病毒感染相鑒別,如單核細胞增多癥。對初始癥狀的忽視,由于病毒載量減少、有些病毒呈穩定狀態或達調定點 (注:指 HIV病毒在體內復制升高到最高點后被體內免疫系統控制而下降),以大多數病人會進入漫長的無癥狀階段為特性。不可預知,病毒復制最終可否超過免疫應答,導致與 CD4計數減少相關的持續高病毒血癥。有病人血清 HIV呈陽性但無 AIDS。若病人 CD4細胞計數 ＜200/mm3(200×109/L)或至少有 1種 AIDS-定義的疾病,如金羅維氏肺孢子蟲肺炎 (之前金羅維氏肺孢子蟲)、弓形體病或卡波西肉瘤,而且血清 HIV呈陽性,方能做出 AIDS診斷。

表 2 美國疾病控制和預防中心關于 HIV篩查建議[1]

表 3 HIV篩查主要建議比較[1]

4 治療[1]

有幾類抗逆轉錄病毒藥物,這些藥物在不同的場合抑制病毒復制 (見表 4)。對于 HIV感染采用 3種抗逆轉錄病毒聯合治療也為建議的治療選項。最常用的是,核苷類逆轉錄酶抑制劑加 1種非核苷類逆轉錄酶抑制劑或蛋白酶抑制劑,這種治療方法可追加利托那韋 (ritonavir,諾韋 Norvir)。其他抗逆轉錄病毒類藥 (如融合抑制劑、整合酶抑制劑和復合受體拮抗劑)常用于有治療經歷的病人,這些病人更可能產生了耐藥性。

4.1 初始治療[1]在選擇初始或補充藥物療法之前,建議做基因型或表型耐藥檢測。通常,患病早期基因型測定為優選,而表型測定用于較為復雜的疾病。并不是所有的 HIV感染病人都作為抗逆轉錄病毒治療的候選者。確定初始治療的最佳時間應考慮藥物成本、心理社會因素、并存診斷、因藥物導致的耐藥性和抗逆轉錄病毒潛在毒性。此外,有研究表明,有些病人呈慢性進展疾病,感染后幾年,呈相對低水平病毒血癥而CD4細胞計數持續不變。

表 4 HIV感染抗逆轉錄病毒藥物治療[1]

通常,若 CD4細胞降至 ＜350個 /mm3(350×109/L)便開始做治療。有些實例,不論 CD4計數是多少,便可做初始治療 (如妊娠、HIV伴發的腎病、乙型肝炎)。新數據已選擇病人較早做抗逆轉錄病毒初始治療。最近的觀察研究發現,較早做治療可減少死亡率。一旦開始治療,主要目標要達到未檢測病毒載量 (＜48拷貝/ml),通常會發生在 12～24周內。次級目標是 CD4細胞計數持續增加。

4.2 治療失敗[1]若藥物治療在 12～24周內未達未檢測病毒載量,或病人發生病毒血癥而其之前曾為未檢測病毒載量,就定義為治療失敗。有些治療失敗病人存在著藥物交互作用和不依從性等可修正因素,對此應早做考慮。若缺乏能解釋治療失敗可修正因素,根據耐藥試驗更換藥物,可請教?？漆t生。隨著時間的推移,某些有治療經歷的病人,可能對許多抗逆轉錄病毒制劑產生高度耐藥性,那么就可以考慮用增補藥物療法。

4.3 預防用藥[1]若病人 CD4細胞計數 ＜200個 /mm3,需做抗生素預防治療,以對抗各種機會性感染。有特定的 CD4細胞計數閾值可用于預測何時可發生機會性感染,因此可指導啟動一級預防用藥 (見表5)。若病人的 CD4細胞計數至少 3個月保持超過閾值,且未檢測出病毒載量,醫生方可考慮終止一級預防用藥。有些醫生對終止急性感染后二級預防和治療用藥比較謹慎。

表 5 HIV感染者常見機會性感染的預防治療[1]

4.4 新藥研制[1]最近 HIV藥物的研制,更注重藥劑負荷小、耐受性高和藥物交互作用小的新制劑。復合制劑如恩曲他濱/替諾福韋 (emtricitabine/tenofovir,特魯瓦達 Truvada)和依法韋侖/恩曲他濱/替諾福韋 (efavirenz/emtricitabine/tenofovir,Atripla)的引用更容易提高病人用藥依從性。如今 HIV藥物療法也常用利托那韋做抗逆轉錄病毒追加治療。利托那韋,1種老蛋白酶抑制劑,為細胞色素 P450強抑制劑,然而,不利的藥物交互作用限制了其在抗逆轉錄病毒治療中的全劑量使用。更常用低劑量利托那韋 (100～200 mg/d)結合用其他蛋白酶抑制劑以產生想要的藥物交互作用,其可減少底物抗逆轉錄病毒藥用藥劑量或簡化劑量滴定。并不考慮將利托那韋追加劑量作為三聯藥物療法的組分。研究關注于發現抑制病毒復制新藥物。最近又介紹了 2類抗逆轉錄病毒新藥 (如復合受體拮抗劑和整合酶抑制劑)。

5 HIV感染病人的監測[1]

若被診斷為 HIV新感染病人需仔細詢問病史和做全面體檢,并提供咨詢服務。還應對病人機會性感染的風險做評估,接受恰當的免疫接種和基礎檢測 (見表 6)。

表 6 HIV感染新病人基礎檢測

5.1 用藥依從性和副作用 開始用某新抗逆轉錄病毒療法后,通常每為 30天、待病人病情平穩后,每 90天做 1次隨訪或監測。若病人病情進展緩慢,可延至每 6個月做監測。醫生應關注病人依從性,因有可能出現耐藥性。HIV感染病人依從性常伴發于使用多種藥物 (如抗逆轉錄病毒、預防用藥和機會性感染及進行性疾病任何期的治療)。

要監測抗逆轉錄病毒藥物副作用。代謝影響 (如高血糖癥、高脂血癥)常見,或伴有形態學的改變。不常見的作用包括 HIV感染伴發骨量減少和乳酸性酸中毒。按無 HIV感染病人指南標準做好高血脂癥的管理,許多病人需用他汀類和氯貝特藥物。HIV感染病人增添藥物尤其需注意潛在藥物交互作用,這些交互作用可威脅抗逆轉錄病毒的有效性,或導致耐藥或加重副作用。若需添加和刪減藥物時,醫生應咨詢相關資源或?？漆t生以評估潛在的藥物交互作用。

5.2 免疫接種建議 診所就診時應更新免疫接種史。HIV感染病人可接種滅活/疫苗。不過,若為嚴重免疫妥協 [CD4細胞計數 ＜100個/mm3(100×109/L)]或難以控制病毒血癥病人,或許難以出現恰當的免疫應答,若病人 CD4細胞計數較為穩定,可再次接種疫苗。應每年接種流感疫苗、＜65歲曾接種過肺炎球菌疫苗 (應考慮每 5年做加強免疫)和每 10年做破傷風加強免疫接種。對尚未暴露于甲型或乙型肝炎的病人應常規做疫苗系列接種。

編后語:有報告顯示,截至 2009年底,估計中國目前存活 HIV病毒感染者和病人 (HIV/AIDS)約 74萬人,其中,艾滋病病人為 10.5萬人;估計 2009年新發HIV病毒感染者約4.8萬人。

對我們來說,初級保健完成 HIV感染的風險評估、發現感染者和介紹治療選項是一個新課題;初級保健做 HIV感染者的篩查、預防和監測是一種新挑戰。需要解決的問題:設施的改造、設備的增添、相關知識和技術的培訓。做好 HIV感染的管理,不僅是專科醫生和性門診的工作,也是全科醫生的工作。初級保健在人類免疫缺陷病毒感染扮演著重要角色。本文對 HIV感染的傳播途徑、發病機制、臨床特征、臨床檢測、治療時機、藥物的選擇、用藥經驗和藥物副作用均做了詳盡的論述,有助于初級保健醫生做好 HIV感染的管理。

1 Frank Romanelli,Samuel c.Matheny HIV Infection:The Role of Primary Care American Family Physician[J].American Family Physician,2009,80(9):946 published at http://www.aafp.org/afp/20091101/946.html.

2 FDA.New Release.FDA Approves First Oral Fluid Based Rapid HIV Test Kit[EB/OL].http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2004/ucm108272.htm.?