補腎化濁膠囊制劑治療糖尿病腎病 98例臨床觀察

王淑花,趙 麗,邢文廣,唐淑芬,裘松雅,韓文生

糖尿病腎病 (diabetic nephropathy,DN)是糖尿病患者最主要的微血管病變之一。DN的發(fā)病機制是在高血糖狀態(tài)下腎內糖代謝紊亂與血流動力學因素共同參與的結果。目前認為,糖尿病血管病變也與內皮功能受損密切相關,糖尿病患者一氧化氮 (NO)水平與病程呈負相關,同時,糖尿病患者機體的慢性微炎癥狀態(tài)對DN的持續(xù)進展也起到關鍵作用。我們根據(jù)多年臨床經驗,采用黃芪、山藥等十三味中藥制成補腎化濁膠囊,于 2006年 1月—2009年 3月應用于臨床,取得了較好的療效,現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準 同時符合西醫(yī) DNⅢ期、Ⅳ期診斷標準和中醫(yī)辨證標準者,列入觀察對象。

1.1.1 西醫(yī)診斷標準 (1)根據(jù)世界衛(wèi)生組織 (1999年)推薦的糖尿病診斷標準確定為糖尿病者[1]。 (2)根據(jù)Mogensen DN分期符合分期標準。Ⅲ期:持續(xù)微量白蛋白尿,尿白蛋白排泄率(UAER)達 20～200μg/min(30～300 mg/24 h);Ⅳ期 :臨床 DN期,持續(xù)性蛋白尿,UAER＞200μg/min或 24 h尿蛋白定量 (UP)＞0.5 g,尿常規(guī)化驗蛋白陽性[2]。

1.1.2 中醫(yī)辨證 肝腎氣陰兩虛:證見盜汗、頭暈耳鳴、神疲乏力、氣短、兩目干澀甚或視物模糊。口渴喜飲、心悸失眠、少氣懶言、小便頻數(shù)或渾濁如脂膏、遺精早泄。舌脈:舌淡紫、少津無苔、脈細數(shù)或沉細[3-4]。

表 1 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較Table 1 Comparison of two groups Chinese medicine symptom integral before or after the treatment

1.1.3 排除標準 (1)合并原發(fā)性腎臟病;(2)有發(fā)熱、運動、心功能不全等導致尿蛋白升高的其他因素;(3)入組前使用血管轉化酶抑制劑及血管緊張素II受體拮抗劑;(4)有腎毒性藥物應用史;(5)有嚴重的心、腦等并發(fā)癥。

1.2 一般資料 162例 DN患者均為我院門診及住院患者,符合 DN診斷標準,除外發(fā)熱、運動、心功能不全等導致尿蛋白升高的其他因素,入組前未使用血管轉化酶抑制劑及血管緊張素 II受體拮抗劑,無腎毒性藥物應用史。將 162例患者隨機分為兩組,治療組 98例,男 46例,女52例,平均年齡 (51±9)歲,糖尿病病程 (10±2)年,其中伴高血壓病者 83例,早期腎病 42例,臨床腎病 56例。對照組 64例,男 36例,女 28例,平均年齡 (50±11)歲,糖尿病病程 (11±3)年,其中伴高血壓病者 49例,早期腎病36例,臨床腎病 28例。兩組患者的性別、年齡、糖尿病病程、伴發(fā)疾病情況間有均衡性。

1.3 治療方法 兩組均給予常規(guī)治療:(1)控制飲食:予低鹽、優(yōu)質低蛋白(0.8 g·kg-1·d-1)、糖尿病飲食。 (2)控制血糖:常規(guī)應用胰島素控制血糖在滿意水平:空腹血糖≤7.0 mmol/L;餐后 2 h血糖≤10.0 mmol/L;糖化血紅蛋白≤7.0%。(3)控制血壓:控制血壓在 130/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)以下。治療組在常規(guī)西醫(yī)治療基礎上,加用補腎化濁膠囊,由黃芪 120 g、山藥 120 g、熟地 60 g、五味子 24 g、白術 48 g、茯苓 60 g、赤芍 48 g、山芋肉 48 g、金櫻子 48 g、牡蠣 80 g、防風 36 g、白鮮皮 36 g、大黃32 g組成,經粉碎、提取、濃縮,混勻分裝 1 000粒膠囊,每粒含生藥 0.4 g,每次 4粒,每日 3次口服 (醫(yī)院制劑室提供)。對照組予洛汀新 10 mg,2次/d。兩組療程均為 3個月。

1.4 療效觀察指標 (1)中醫(yī)臨床癥狀 (治療前后中醫(yī)癥狀積分變化):自汗盜汗、神疲乏力、兩目干澀甚或視物模糊、小便頻數(shù)、少氣懶言、面足水腫、口渴喜飲等主要癥狀參照 《中藥新藥臨床研究指導原則》中的癥狀分級量化標準進行評分:無癥狀,記 “0”分;輕度癥狀,記 “1”分;中度癥狀,記 “2”分;重度癥狀,記 “3”分。 (2)治療前后UP、UAER、血肌酐 (Cr)、尿素氮(BUN)、血脂、NO、C-反應蛋白(CRP)。血 Cr、BUN、血 清 膽 固 醇(TC)、三酰甘油 (TG)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C)采用美國自動生化分析儀測定。血清 CRP、UP用免疫投射比濁法測定。NO采用分光光度計測定。

1.5 療效判斷標準 參照衛(wèi)生部制定的《中藥新藥臨床研究指導原則 》中療效判定標準。顯效:中醫(yī)臨床癥狀消失,UAER降至正常或下降≥50%,UP下降≥50%;有效:中醫(yī)臨床癥狀較治療前好轉,UAER有所下降但不足顯效標準,UP較治療前下降 ＜50%;無效:臨床癥狀無明顯改善甚或加重,UAER、UP無變化或升高[4]。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用 SPSS 10.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計學分析,計量資料以 (x±s)表示,采用 t檢驗,計數(shù)資料以百分率表示,采用 χ2檢驗。等級資料采用Ridit分析。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 兩組患者治療前癥狀積分比較差異無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05)。治療組治療后中醫(yī)癥狀積分明顯減少,與治療前比較,差異有統(tǒng)計學意義 (P＜0.01);對照組在治療后中醫(yī)癥狀積分與治療前比較,差異無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05);兩組患者治療后中醫(yī)癥狀積分變化比較差異有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05,見表 1)。

2.2 兩組患者治療前后 UP、UAER、BUN、Cr、NO、CRP變化情況 兩組患者在治療后 UAER、UP明顯減少,與治療前比較,差異有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05);治療后兩組比較差異無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05)。兩組治療前、后 BUN、Cr水平差異無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05)。治療組治療后 CRP水平較治療前顯著降低,差異有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05),NO水平較治療前顯著升高,差異有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05),與對照組比較差異亦均有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05),對照組治療前后 NO、CRP水平均無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05,見表 2)。

2.3 兩組治療前后血脂的變化 治療組治療后血 TC、TG顯著下降,HDL-C顯著升高,與治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05),與對照組比較差異亦均有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05,見表 3)。

2.4 兩組患者臨床療效比較 兩組患者臨床療效比較差異無統(tǒng)計學意義 (u=1.44,P＞0.05,見表 4)。

3 討論

DN的發(fā)病機理比較復雜,目前公認,長期高血糖是 DN發(fā)生的最關鍵原因[5]。DN進入Ⅲ期后常表現(xiàn)為不同程度的蛋白尿,及時有效的減少尿蛋白,是逆轉和延緩 DN發(fā)展,保護腎功能的關鍵。本研究結果顯示口服補腎化濁膠囊治療 3個月后其降脂作用與對照組比較有明顯差異。無論 1型還是 2型糖尿病造成的腎臟疾病,早期腎組織中均有巨噬細胞的浸潤,浸潤的巨噬細胞通過分泌細胞因子、炎性介質及產生氧自由基等造成腎組織結構的破壞。各種致炎因子的釋放均可導致血中 CRP水平增高。NO是一種具有獨特的理化和生物學特性的血管舒張因子,其生物學效應主要為調節(jié)血管舒張,抑制血小板聚集、黏附,抑制血管平滑肌增殖,是一種內源性抗動脈粥樣硬化物質。生理濃度下 NO能抑制細胞基質蛋白積聚,刺激系膜細胞中水解明膠的金屬蛋白酶活性,促進細胞外基質的分解,發(fā)揮抗纖維化作用。糖尿病高血糖引起的氧化應激導致血管內皮功能紊亂,影響 NO的產生和釋放。研究證實,隨著病程的延長,糖尿病大鼠血及腎組織中 NO、NO合成酶活性下降,NO產生減少[6]。在本研究中,治療組在給予補腎化濁膠囊口服治療 3個月后血 CRP明顯下降,而對照組治療前后血 CRP、NO水平無明顯變化,兩組間差異有顯著性。表明補腎化濁膠囊可通過減輕機體的微炎癥狀態(tài),增加血清 NO水平,實現(xiàn)對腎臟的保護作用。

表 2 兩組治療前后UP、UAER、BUN、Cr、NO、CRP比較 (x ±s)Table 2 Comparison of two groups UP、 UAER、BUN、 Cr、 NO、CRP before after treatment

表 3 兩組治療前后血脂水平的變化 (mmol/L,x ±s)Table 3 Changes of the blood-lipid before and after treatment

表 4 兩組患者臨床療效比較Table 4 Comparison the efficacy of the two groups

現(xiàn)代藥理研究表明,山藥、山芋肉、白術、地黃可有效降低血糖,地黃還具有調脂、抗脂質過氧化作用及減少血小板凝聚、改善血液流變學異常的作用。黃芪、茯苓具有利尿作用,黃芪能降低血小板活化程度,抑制血小板內 5-羥色胺的合成和釋放,降低血小板聚集性,減少血栓形成,改善高凝狀態(tài)[6],同時黃芪可抑制TGF-β1的表達,減輕氧自由基損傷,增加超氧化歧化物的活性,改善腎小球濾過屏障,降低蛋白尿,保護腎功能[7-8]。降低血壓和血小板黏附率,還可增強機體非特異性免疫,山芋肉具有調節(jié)機體免疫功能的作用。大黃酸能降低腎小球高濾過,減輕腎小球基膜增生,減少尿蛋白排泄,改善胰島素敏感性,抗凝血,活血化瘀等功能。

祖國醫(yī)學認為本病發(fā)生多與肝脾腎三臟的虛損不足有關。氣陰兩虛、絡脈淤結、腎元虛損為基本病機。臨床表現(xiàn)多為虛實夾雜的復雜證候。氣陰兩虛為本,水濕、濁毒為標。自制方補腎化濁膠囊應用于臨床,方中黃芪為君,大補元氣,祛瘀而不傷正、配以熟地益氣養(yǎng)血而止渴,山芋肉、金櫻子、牡蠣滋補肝腎而澀精;山藥、五味子益氣養(yǎng)陰健脾,白術、茯苓淡滲脾濕而利水消腫,赤芍清瀉肝火而活血,防風、白鮮皮袪濕化濁,配以大黃推其積滯,分導水濕,既能消除體內瘀積,又能化生氣血,有相得益彰之效,全方共奏滋補肝腎、益氣健脾,去濕降濁之功,可明顯地降低 DN患者的中醫(yī)癥狀積分。起到降低尿蛋白、消除或減輕水腫等癥狀、調節(jié)血糖、改善微循環(huán),保護腎功能的作用。

本研究顯示治療組與對照組雖然在降低 UAER、UP方面比較無統(tǒng)計學差異,但應用補腎化濁膠囊組在降低血脂,減輕微炎癥狀態(tài),升高血 NO水平方面的作用優(yōu)于對照組,從而達到更好地修復腎臟損傷,改善腎臟功能,延緩 DN進展的目的。

1 中國糖尿病防治組.中國糖尿病防治指南[M].北京:北京大學醫(yī)學出版社,2004:10.

2 Mogensen CE,KeaneWF,Bennett PH,et al.Prevention of diabetic renal disease with special reference to microalbuminuria[J].Lancet,1995,346:1080-1084.

3 焦榮紅,薛紅元 .糖尿病腎病的彩色多普勒超聲診斷和中醫(yī)的辨證分型 [J].河北醫(yī)藥,2009,31(1):83.

4 鄭筱萸 .中藥新藥臨床研究指導原則 [S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2002:233.

5 黃頌敏 .糖尿病腎臟疾病診斷治療指南解讀 [J].中國實用內科雜志,2008,28(2):95.

6 Kasai N,Sugimoto K,Horiba N,et al.Effect of Dglucose on nitric oxide release from glomerular endothelial cell[J].Diabetes Metab Res Res,2001,17(3):217-238.

7 牟娜,張慶怡,倪兆慧,等 .黃芪對高糖作用下腎間質成纖維細胞表達HCG的影響[J].中國中西醫(yī)結合腎病雜志,2002,3(1):7-9.

8 劉仲棟,李麗艷 .益腎活血方對糖尿病腎病腎臟保護作用的臨床研究 [J].河北醫(yī)藥,2008,30(7):1057.