丙種球蛋白無反應性川崎病相關因素及治療探討

張雅媛 錢小青 李 娟 俞海國 郭翼紅 馬慧慧 (南京醫科大學附屬南京兒童醫院,南京210008)

川崎病(Kawasaki disease,KD)是一種病因不明的急性發熱性全身性血管炎綜合征,主要見于5歲以下兒童;重者可累及心臟及冠狀動脈,甚至死亡。大劑量靜脈丙種球蛋白注射(IVIG)聯合阿司匹林治療是目前治療KD公認的有效方法,但仍有少部分患者對首次IVIG治療無效。IVIG治療48小時后,體溫仍高于38℃,或治療后2～7天、甚至2周內再次發熱,并符合至少一項KD診斷標準者,即為IVIG無反應性川崎病(non-responder KD)或IVIG抵抗性KD(refractory KD)[1]。國外報道抵抗性KD發生率約10%[2],但國內至今對IVIG無反應性KD的臨床資料報道較少。我院風濕免疫科2005年3月～2009年2月共收治川崎病患兒281例,其中12例對IVIG初治無效,現分析報道如下。

1 材料與方法

1.1 診斷和納入標準 KD診斷標準參照2004年美國心臟協會(AHA)川崎病診斷指南[3]。對符合診斷標準且于急性期接受IVIG治療患兒進行分析。冠脈擴張標準為:＜5歲,冠狀動脈內徑＞3 mm;≥5歲,冠狀動脈內徑＞4 mm,冠狀動脈瘤診斷標準為冠狀動脈局限或彌漫性擴張,其直徑超過了相鄰正常冠脈的1.5倍,內徑為4.1～4.9 mm為小冠狀動脈瘤,5.0～7.9 mm為中等冠狀動脈瘤,≥8 mm為巨大冠狀動脈瘤。

1.2 方法 分析近4年來我院收治的川崎病患兒的臨床資料,選擇符合診斷標準并在急性期應用IVIG治療者,共281例。

2 結果

2.1 IVIG無反應性川崎病發生率及特點 281例符合川崎病診斷標準且于急性期內接受IVIG治療,所有患兒均接受阿司匹林30～50mg/(kg?d)口服治療。其中180例(64.1%)接受1g/(kg?d)連續用藥2天方案;101例(35.9%)接受2g/kg一次性給藥方案。269例首次用藥后體溫減退,屬初始IVIG治療敏感,為敏感組(95.7%);12例對首次IVIG治療無反應,發生率(4.27%),為無反應組。敏感組和無反應組臨床表現比較見表1。敏感組和無反應組實驗室檢查結果比較見表2。

由表1可見,敏感組及無反應組兩組臨床表現差異無統計學意義。由表2可見實驗室檢查方面,無反應組全血WBC計數、中性粒細胞百分比、ESR明顯升高(P＜0.05),差異有統計學意義,CRP、Hb、PLT、ALT、ALB、LDH、血鈉二組間比較差異無統計學意義。敏感組有65例發生冠狀動脈并發癥,包括冠脈擴張和冠脈瘤,發生率24.2%,無反應組有9例出現冠脈并發癥,發生率75%,較敏感組顯著增高(χ2=15.3,P＜0.01)。其他系統臨床表現包括:腹瀉、腹痛、肺炎、肝功能損害、心肌酶譜升高。敏感組117例,發生率 43.5%,無反應組 10例,發生率83.3%,差異有統計學意義(χ2=7.36,P＜0.01)。

2.2 IVIG無反應性KD再治療及隨訪 無反應組12例全部接受IVIG2g/(kg?d)1次再次治療,有效10例,占83.3%,另2例接受IVIG再治療無效后加用糖皮質激素治療,熱退,占16.7%,糖皮質激素選用甲潑尼龍2mg/(kg?d)靜點共5～7天,改強的松2 mg/(kg?d)口服,2周內逐漸減量至停用。同時加用低分子肝素鈣60IU/kg,皮下注射7天預防血栓形成。10例接受IVIG再治療有效患兒冠脈擴張7例,其中有3例為小冠狀動脈瘤,2例接受IVIG再治療無效后加糖皮質激素治療患兒均為中等冠狀動脈瘤;隨訪2月時,接受IVIG再治療有效患兒有4例恢復正常,有2例變為中等冠狀動脈瘤,1例巨瘤,接受IVIG再治療無效后加糖皮質激素治療患兒1例恢復正常,1例變巨瘤;隨訪6月時,接受IVIG再治療有效患兒2例中等冠狀動脈瘤者恢復正常,1例巨瘤者變為中等動脈瘤,接受IVIG再治療無效后加激素治療患兒1例巨瘤變為中等動脈瘤。隨訪1年時,患兒冠脈病變全部恢復正常。

3 討論

川崎病是一種累及全身的非特異性血管炎,多侵犯冠狀動脈,部分患兒可以形成冠狀動脈瘤,甚至危及生命。大劑量靜脈丙種球蛋白注射可以減輕免疫異常激活,改善癥狀,減輕冠狀動脈損傷,但部分患兒對首次IVIG治療效果欠佳,成為KD急性期治療難點之一[4]。本組資料顯示,KD丙球無反應患兒發生率為4.27%,與國外報道不同,但與國內相關報道相似[5,6]。分析為何我院川崎病IVIG無反應患兒發生率偏低,推測川崎病可能系感染誘發,我院對KD患兒常規做血培養,對有呼吸道癥狀者常規做痰液培養,對腹瀉患兒做糞便培養,并根據藥敏合理選擇抗生素清除感染灶非常重要;另外我院KD患兒急性期阿司匹林口服每日四次,這是否也降低了對丙球無反應的發生率,尚需進一步探討。

表1 KD患兒敏感組和無反應組臨床表現比較(±s)Tab.1 ClinicalresultsofIVIG-responsiveandIVIG-refractoryKD(±s)

表1 KD患兒敏感組和無反應組臨床表現比較(±s)Tab.1 ClinicalresultsofIVIG-responsiveandIVIG-refractoryKD(±s)

Note:Fever1)meanfeverbeforeIVIG(days).

Groups n Male Age(year) Fever1) Rash Extremitychanges Lymphadenopathy Conjunctivitis Mucositis IVIG-responsive269184(68.4)2.4±2.2 7.5±2.4200(74.3) 159(59.1) 75(27.9) 246(91.4) 241(89.6)IVIG-refractory12 7(58.3) 1.5±1.47.2±3.8 8(66.7) 7(58.3) 4(33.3) 10(83.3) 11(99.1)tvalue/χ2 0.7 1.4 0.4 0.6 0.1 0.4 1.0 0.2 Pvalue ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

表2 KD患兒敏感組和無反應組實驗室檢查結果比較(±s)Tab.2 LaboratoryresultsofIVIG-responsiveandIVIG-refractoryKD(±s)

表2 KD患兒敏感組和無反應組實驗室檢查結果比較(±s)Tab.2 LaboratoryresultsofIVIG-responsiveandIVIG-refractoryKD(±s)

Groups n WBC(109/L) N(%) Hb(g/L) PLT(109/L) ESR(mm/h)IVIG-responsive 269 16.1±6.2 60.5±16.4 109.1±11.7 356.2±135.8 63.3±32.7 IVIG-refractory 12 18.3±2.3 74.0±7.4 88.3±8.2 427.5±167.3 91.2±22.6 tvalue 1.2 2.8 6.1 1.8 2.9 Pvalue ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 Groups n CRP(mg/L) ALT(IU/L) ALB(g/L) LDH(IU/L) Serum-Na+(mmol/L)IVIG-responsive 269 75.7±48.8 49.7±70.0 35.0±4.0 282.5±87.9 137.8±2.9 IVIG-refractory 12 124.8±34.9 43.1±39.1 30.0±3.1 286.4±60.0 136.1±2.4 tvalue 3.4 0.3 4.3 0.2 2 Pvalue ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05(0.06) ＞0.05 ＞0.05

Fukunishi等[7]分析發現初始IVIG無反應患兒血CRP水平、乳酸脫氫酶和總膽紅素升高,Hb水平降低,提出CRP＞100 mg/L,LDH ＞590 IU/L及血紅蛋白＜100 g/L可以預測IVIG無反應性。Tohru等[8]研究認為血鈉≤133 mmol/L,首次IVIG治療時間≤4天,AST≥100 IU/L,中性粒細胞百分比≥80%,CRP≥10 mg/dl,年齡 ≤12月,PLT≤30.0 ×104/mm3是丙種球蛋白耐藥的高危因素。本研究結果顯示,IVIG無反應組與敏感組在熱程(起病至第一次用IVIG的時間)方面無統計學意義,此與文獻報道不同。因本科室長期致力于川崎病研究,根據文獻[3]入院病人疑似川崎病者,熱程未達到5天者極少用IVIG,絕大多數患兒在確診川崎病且熱程5～7天時用IVIG,這可能也是我院IVIG無反應性KD患兒發生率較低的原因之一。無反應性KD實驗室檢查全血WBC計數、ESR、中性粒細胞百分比明顯升高,發生冠狀動脈并發癥明顯升高,差異均有統計學意義;血清白蛋白明顯下降,P值為0.06,可能與IVIG無反應性KD樣本量較少有關,還需擴大樣本量進一步研究。無反應組12例全部接受IVIG 2 g/(kg?d)1 次再次治療 ,有效10例 ,占83.3%,另2例接受IVIG再治療無效后加糖皮質激素治療熱退,占16.7%。因此,對于有IVIG無反應性KD因素者,需積極治療,減少初治IVIG無反應性可以改善KD治療效果,減少冠脈并發癥。

與其他血管炎綜合征一樣,KD患者中小血管炎的發生與免疫反應異常導致血管內皮細胞損傷及血管壁破壞有關,一些體液因子尤其是抗中性粒細胞胞漿抗體等可激活中性粒細胞等引起KD早期的血管損傷。糖皮質激素可直接作用于細胞膜糖皮質激素受體,具有明顯的穩膜及阻斷受體活化作用,從而抑制NFκB,增強 κB活性,并抑制多種細胞因子及COX2,發揮阻斷炎癥的作用。但糖皮質激素亦可破壞成纖維細胞,影響冠脈病變的修復,增加血小板聚集,促進血栓形成。Hung等[9]報道認為對糖皮質激素應用前已形成冠脈瘤的病例,激素應用好處有限。AL-Mayouf[10]認為在反復應用丙球仍未奏效(有嚴重并發癥:冠脈瘤、噬血、指趾壞疽),即使病程已較長,糖皮質激素沖擊可作為救命療法。王宏偉等[11]提出糖皮質激素治療可加重血液高凝狀態,必須與阿司匹林合用,大劑量沖擊治療時,建議使用肝素抗凝并行超聲心動圖檢測及血壓監測,如已有冠脈瘤存在,建議使用小劑量甲潑尼龍靜脈注射或口服潑尼松治療。如果應用糖皮質激素治療發熱仍不退,可加用以下治療:血漿置換、烏司他丁、MTX、環孢霉素A 、TNF-α等 。

總之,治療前實驗室檢查全血WBC計數、ESR、中性粒細胞百分比偏高者應引起足夠重視,采取積極有效治療措施,要掌握IVIG應用時機。必要時可應用糖皮質激素治療,以防止嚴重冠脈病變發生。但糖皮質激素的劑量要慎重選擇,如已有冠脈瘤存在,建議使用小劑量甲潑尼龍靜脈注射或口服甲潑尼松治療,最好同時加用低分子肝素鈣抗凝。

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9 Hung JJ,Chiu CH.Pulse methylprednisolone therapy in thetreatment of immune globulin-resistant Kawasaki disease:case report and review of the literature[J].Ann Trop Paediatr,2004;24:89-93.

10 Al-Mayouf SM.The useof corticosteroid therapy in refractory Kawasaki patients[J].Clin Rheumatol,2004;23:11-13.

11 王宏偉,程佩萱.川崎病糖皮質激素療法及隨訪策略[J].中國全科醫學,2007;10(5):384-385.