rhTPO等四種升血小板藥物臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)及經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估

郭代紅，邢午宏，陳 超，王偉蘭，于 力，劉皈陽(yáng)（.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 0085；.沈陽(yáng)藥科大學(xué)實(shí)習(xí)生，遼寧 沈陽(yáng) 006；.解放軍總醫(yī)院血液科，北京 0085）

血小板是由巨核細(xì)胞產(chǎn)生的一種多功能的無(wú)核細(xì)胞，壽命8～11 d，具有促進(jìn)血液凝固、血塊收縮和保持血管內(nèi)皮完整性等功能，還參與炎癥、免疫和腫瘤轉(zhuǎn)移等過(guò)程，是臨床止血、凝血障礙的重要指標(biāo)之一[1]。血小板減少的臨床治療包括血小板輸注、血漿置換、細(xì)胞因子（促血小板因子藥物）、中西醫(yī)結(jié)合等。本文對(duì)我院目前在用的四種升血小板藥物：重組人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin,rhTPO）、重組人白細(xì)胞介素-11（rhIL-11）、氨肽素、復(fù)方皂礬丸的臨床使用情況進(jìn)行追蹤研究，探討不同治療方案的升血小板療效，并進(jìn)行成本-效果分析，旨在為臨床安全、有效、經(jīng)濟(jì)地用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

采用病例調(diào)查方法，進(jìn)行客觀的用藥實(shí)時(shí)追蹤。利用院“軍衛(wèi)一號(hào)”局域網(wǎng)的臨床藥學(xué)工作站，網(wǎng)上篩選2009年2-5月每日單獨(dú)使用rhTPO（沈陽(yáng)三生制藥股份有限公司）、rhIL-11（浙江杭州九源基因工程有限公司，齊魯制藥有限公司）、復(fù)方皂礬丸（陜西郝其軍制藥有限責(zé)任公司）、氨肽素（丹東華盛生物制藥有限公司）任何一種藥物的患者。用藥前后無(wú)相應(yīng)檢測(cè)值無(wú)法評(píng)價(jià)療效者不予納入。

1.2 信息收集方法

利用院內(nèi)局域網(wǎng)上合理用藥監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（prescription automatic screening system, PASS）實(shí)施用藥即時(shí)監(jiān)測(cè)。通過(guò)查閱網(wǎng)上病歷、醫(yī)囑、診斷等提取相關(guān)資料，記錄患者的姓名、ID號(hào)、性別、年齡、診斷、血小板下降原因、住院時(shí)間、出院時(shí)間、醫(yī)囑、用藥前后血小板計(jì)數(shù)值、藥費(fèi)及住院費(fèi)用等相關(guān)信息；一般患者通過(guò)電子病歷追蹤，重點(diǎn)患者、重點(diǎn)科室直接到臨床一線，全面觀察用藥療效、安全性及合理性。

1.3 療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

以血小板計(jì)數(shù)判斷療效。顯效：血小板恢復(fù)正常（≥100×109·L-1），無(wú)出血癥狀。良效：血小板升至50×109·L-1或較原水平上升30×109·L-1以上, 無(wú)或基本無(wú)出血癥狀。進(jìn)步：血小板有所上升, 出血癥狀減輕。無(wú)效：治療后未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)或惡化。顯效、良效、進(jìn)步例數(shù)合計(jì)為有效。

1.4 血小板計(jì)數(shù)等級(jí)劃分

按照化療后骨髓抑制程度，將血小板下降分為五個(gè)等級(jí)：0級(jí)為正常值（100～300）×109·L-1，1級(jí)為（75～99）×109·L-1，2級(jí)為（50～74）×109·L-1，3級(jí)為（25～49）×109·L-1，4級(jí)為（0～24）×109·L-1。

1.5 成本的計(jì)算

成本是指某特定治療方案或藥療消耗資源的價(jià)值，本文計(jì)算的藥物費(fèi)用以HIS中2009年5月的價(jià)格為準(zhǔn)，統(tǒng)一用貨幣單位表示。成本效果比采用單位效果所花費(fèi)的成本來(lái)表示，比值越低，表明達(dá)到某一治療效果所需的費(fèi)用越低[2-3]。

1.6 數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，主要數(shù)據(jù)采用非參數(shù)檢驗(yàn)和logistic回歸分析。P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入選病例的信息概況

共入選病例265例，另有13例不符合納入條件的病例被剔除。具體情況詳見(jiàn)表1。

表1 4組治療方案中病人的信息概況Tab 1 Information of 265 inpatients in four treatment schemes

表2 4組升血小板藥物的療效比較Tab 2 Comparison of curative effect of elevating platelet drugs in four groups

2.2 4組升血小板藥物的臨床療效比較

rhTPO和rhIL-11升血小板的作用明顯優(yōu)于復(fù)方皂礬丸和氨肽素。4種升血小板藥物的療效比較具體見(jiàn)表2，采用Kruskal-Wallis test方法，χ2= 5.515，ν=3， P ＞ 0.05。

2.3 藥品不良反應(yīng)

調(diào)查中有1例應(yīng)用rhIL-11的患者在用藥第3天體溫上升至38.3 ℃，停藥后體溫恢復(fù)正常，經(jīng)因果關(guān)系判斷此不良反應(yīng)與rhIL-11的使用有關(guān)，其他患者無(wú)明顯不良反應(yīng)。

2.4 各組血小板恢復(fù)程度對(duì)比分析

2.4.1 4組患者血小板基值情況 顯效的標(biāo)準(zhǔn)為血小板恢復(fù)正常（≥100×109·L-1），無(wú)出血癥狀。在顯效組中，血小板最終都達(dá)到正常值，但血小板的基值（即用藥前測(cè)量值）卻有所不同，按照血小板下降程度的四個(gè)等級(jí)將血小板的基值分為五組，根據(jù)血小板的基值為血小板正常值（100～300）×109·L-1和非正常值的百分比可反映出藥物的療效。詳細(xì)結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 4組升血小板藥物顯效病例的血小板基值分布情況Tab 3 Base value distribution of platelet in the cases with marked effect

2.4.2 血小板恢復(fù)正常值的時(shí)間比較 在調(diào)研過(guò)程中，對(duì)用藥后血小板計(jì)數(shù)的觀察時(shí)間分為5個(gè)階段，通過(guò)統(tǒng)計(jì)顯效組中血小板基值為非正常值的病例恢復(fù)正常值所用的時(shí)間，可作為評(píng)定這四種升血小板藥物療效的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。詳見(jiàn)表4。

表4 4組顯效病例的血小板基值為非正常值恢復(fù)正常值的不同時(shí)間分布.例(%)Tab 4 Non normal base value of platelet in cases with marked effect return to normal value in different time.case(%)

2.5 患者臨床信息和療效相關(guān)性

用藥病人基本都是腫瘤患者，而對(duì)于腫瘤患者的治療一般均會(huì)采取化療方案，故不僅將性別、年齡作為研究信息，還把用藥起始時(shí)間所在的化療周期數(shù)列入研究因素。由于病人病因較多，在此僅對(duì)所占比率較大的病因進(jìn)行分析。詳見(jiàn)表5。

表5 不同因素對(duì)四組患者有效例數(shù)及有效率統(tǒng)計(jì).例(%)Tab 5 Effect of different factors on the cases with marked effect and effective rate.case(%)

續(xù)表5 不同因素對(duì)四組患者有效例數(shù)及有效率統(tǒng)計(jì).例(%)Tab 5 Effect of different factors on the cases with marked effect and effective rate.case(%)

2.6 成本-效果分析

將4組治療方案的成本由高到低進(jìn)行排列，并以成本最低的氨肽素組為對(duì)照，進(jìn)行成本-效果分析，結(jié)果見(jiàn)表6。

3 討論

3.1 調(diào)研入選多為腫瘤病人，其化療最常見(jiàn)毒性反應(yīng)是骨髓抑制，常導(dǎo)致藥療受限。血小板在形成白色血小板栓、釋放血小板因子、促進(jìn)血凝和血塊收縮等方面具有重要作用[4]；血小板減少的病因有白血病、溶血性貧血、急性化膿性感染、急性失血、化療等。臨床上常采用中藥、西藥及血小板輸注治療。血小板懸液輸注作用短暫，且多次輸注后可產(chǎn)生抗體，降低效果并增加并發(fā)癥及經(jīng)血液傳播疾病的幾率；而使用藥物升血小板可避免或減少血小板輸注次數(shù)[5]。本文著重對(duì)化療后骨髓抑制引起的血小板減少及其治療進(jìn)行探討。

表6 4組治療方案的成本-效果分析Tab 6 Cost-effectiveness analysis of four treatment schemes

3.2 研究涉及的四種藥物均是我院臨床在用藥。rhTPO是我國(guó)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥，系采用重組DNA技術(shù)經(jīng)提純而制成的全長(zhǎng)糖基化人TPO重組蛋白，可使低谷期的血小板計(jì)數(shù)平均值升高，縮短處于低值時(shí)間，提升骨髓抑制低谷期的外周血小板聚集率[6-7]。rhIL-11能促進(jìn)造血干細(xì)胞與巨核祖細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)巨核細(xì)胞成熟，促進(jìn)巨核細(xì)胞和血小板生成，從而增加外周血小板數(shù)目[8]。復(fù)方皂礬丸為純中藥制劑，可用于放療和化療引起的骨髓損傷。氨肽素是從動(dòng)物臟器提取的活性物質(zhì)，能增強(qiáng)機(jī)體代謝和抗病能力，有助于血細(xì)胞增殖、分化、成熟與釋放，提升白細(xì)胞和血小板數(shù)目[9]。研究中僅發(fā)現(xiàn)1例患者在使用rhIL-11后體溫略有升高，可能是因病例有限，但也顯示此類(lèi)藥物安全性較高。

3.3 rhTPO、rhlL-1l、復(fù)方皂礬丸和氨肽素的有效率依次為92.0%，84.6%，68.0%和65.0%。雖然用非參數(shù)檢驗(yàn)中的Kruskal-Wallis test方法對(duì)表中數(shù)據(jù)整體進(jìn)行統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。但Crosstabs方法進(jìn)行兩兩對(duì)比分析顯示rhTPO、rhIL-1l與復(fù)方皂礬丸、氨肽素差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。rhTPO和rhlL-1l均療效顯著，又以rhTPO療效更好；復(fù)方皂礬丸與氨肽素療效相似。

3.4 監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)，用藥前血小板值的高低與藥效存在相關(guān)性。選取四組的顯效病例（起始值不同而終止值相同）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析（P＜ 0.05）后發(fā)現(xiàn)，顯效組中血小板基值低的組群占的比例越大，該藥的療效越好。表3各顯效組中，血小板基值小于50×109·L-1的病例所占比例rhTPO為22%、rhIL-11為21.1%、復(fù)方皂礬丸4.8%、氨肽素3.3%，說(shuō)明rhTPO、rhIL-1l對(duì)血小板計(jì)數(shù)的提升效果更明顯；而對(duì)于血小板基值小于25×109·L-1的病例所占比例rhTPO為8%，rhIL-11為3.8%，可知rhTPO藥效強(qiáng)于rhIL-1l。

3.5 為合理客觀的評(píng)估藥效，調(diào)研過(guò)程中也需考慮藥物的達(dá)峰時(shí)間和半衰期。rhTPO、rhIL-1l達(dá)峰時(shí)間均為10～15 d左右，故將用藥后血小板計(jì)數(shù)的觀察時(shí)間分為每5天為一個(gè)階段，共觀察時(shí)間為25 d。另外，對(duì)于顯效組的病例，血小板計(jì)數(shù)最終目標(biāo)都達(dá)到正常值，但由于藥效不同，所用時(shí)間長(zhǎng)短不一；藥效強(qiáng)弱與恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)短密切相關(guān)；據(jù)此將四組中用藥后血小板計(jì)數(shù)的值按照每5天一個(gè)單位進(jìn)行記錄，共25 d；結(jié)果表明15 d內(nèi)在顯效組中血小板計(jì)數(shù)能恢復(fù)到正常值病例數(shù)，占各組比例rhTPO為50%、rhIL-11為15%、復(fù)方皂礬丸19%、氨肽素14%。占各顯效組比例rhTPO為92.6%、rhIL-11為83.3%、復(fù)方皂礬丸67.8%、氨肽素82.4%。統(tǒng)計(jì)學(xué)處理結(jié)果（P＜ 0.05）說(shuō)明rhTPO、rhIL-11升血小板能力強(qiáng)于另兩種藥，rhTPO對(duì)血小板恢復(fù)效果更為明顯。

3.6 表5可見(jiàn)：化療周期數(shù)對(duì)rhTPO療效的影響較明顯，第1周期化療后用藥效果欠佳，但總體效果好。病因?qū)hIL-11和氨肽素影響較大；rhIL-11組52例中12例白血病患者療效較好，與何群等[10]人研究結(jié)果相符，此外對(duì)胰腺癌的療效也較好，肺癌則稍差；氨肽素組對(duì)肺癌、胰腺癌、胃癌效果較好，對(duì)肝癌效果差。將療效作為因變量對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行二分類(lèi)logistic回歸分析，結(jié)果與上述說(shuō)明相似，其他因素均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。直觀數(shù)據(jù)可知，各治療方案中女性療效好于男性，青壯年療效強(qiáng)于老年。但由于樣本較少，尚需擴(kuò)大觀察例數(shù)做進(jìn)一步確證。

3.7 在選擇治療藥物或治療方案時(shí)，不僅應(yīng)考慮藥物治療的安全性和有效性，也應(yīng)考慮經(jīng)濟(jì)因素，使患者以最小的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)得到最佳的經(jīng)濟(jì)效果，提高藥物資源有效利用和配置。雖然rhTPO的有效率最高，但成本-效果比顯示氨肽素費(fèi)用最低；進(jìn)一步的增量成本-效果分析表明，在增加1個(gè)效果單位所需的追加費(fèi)用方面，rhIL-11不僅優(yōu)于rhTPO，也優(yōu)于復(fù)方皂礬丸。

綜上所述，rhTPO升血小板效果最好，能在短時(shí)間內(nèi)有效改善嚴(yán)重骨髓抑制導(dǎo)致的血小板下降，但性價(jià)比較高，只可用于經(jīng)濟(jì)狀況良好的患者。rhIL-11效果較好，且具有很好的成本效果比，其增量成本-效果比尤其有意義。氨肽素的成本-效果比最低，對(duì)肺癌、胰腺癌、胃癌效果較好，對(duì)肝癌效果差；但對(duì)重度骨髓抑制導(dǎo)致的血小板下降療效不佳，建議只在血小板下降1、2級(jí)的狀態(tài)下使用，如效果仍不明顯，可加用或換用rhIL-11。

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