利奈唑胺與萬古霉素治療耐甲氧西林金葡菌所致呼吸機相關性肺炎的比較

朱愛江，徐磊（天津第三中心醫院/天津市人工細胞重點實驗室，天津市300211）

利奈唑胺（linezolid），是第一個通過驗證的新型惡唑烷酮類抗生素，因其對包括耐甲氧西林金葡菌（Methicillinresistant Staphylococcus aureus，MRSA）和糖肽類中度敏感的金葡菌（Glycopeptide-interme diate Staphylococcus aureus，GISA）在內的革蘭陽性菌抗菌活性強，在肺組織內的滲透性佳，臨床上選用其作為萬古霉素的備選藥物，治療MRSA所致呼吸機相關性肺炎（Ventilator-associated pneumonia，VAP）。我院重癥監護病房自2007年7月～2009年11月對54例MRSA感染的機械通氣患者分別使用利奈唑胺與萬古霉素治療，比較利奈唑胺與萬古霉素在治療中的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選取2007年7月～2009年11月我院重癥監護病房住院患者54例，其中男性30例，女性24例，年齡54～85歲，平均（63±9.63）歲。符合以下入選標準：經臨床診斷、體征、實驗室檢查、X線胸片檢查和細菌學檢查確認為重癥肺炎及呼衰需再創機械通氣的患者，經氣管鏡檢查痰培養為MRSA感染。

入選54例患者隨機分為2組，其中利奈唑胺組24例，萬古霉素組30例。2組患者一般資料無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 2組患者一般資料（n）Tab 1 General data of 2 groups（n）

1.2 VAP的診斷標準

參照中華醫學會呼吸病分會1999年制定的《醫院獲得性肺炎診斷和治療指南》[1]。VAP診斷標準為：（1）使用呼吸機48 h后發病。（2）與機械通氣前胸片比較出現肺內浸潤陰影或顯示新的炎性病變。（3）肺實變體征和（或）濕性音，并具有下列條件之一者：①白細胞數（WBC）＞10.0 ×109·L－1或＜4.0×109·L－1，伴或不伴核左移；②體溫＞37.5℃，呼吸道有膿性分泌；③起病后從支氣管分泌物中分離到新的病原體。

1.3 給藥方法

利奈唑胺組給予注射用利奈唑胺（挪威，Fresenius Kabi Norge As，規格：600 mg/300 mL；批號：09F28Z64）每次 600 mg，每隔12 h一次，靜脈滴注，治療時間10 d；萬古霉素組給予注射用鹽酸萬古霉素（浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠；規格：500 mg；批號：090922）每次500 mg，每隔8 h一次，靜脈滴注，治療時間10 d。

1.4 觀察指標

觀察患者呼吸道癥狀、肺部體征、體溫、氧合改善、心率、血壓、輸液部位皮膚反應、全身反應（如有無頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉、氣喘、全身皮膚潮紅、出疹等情況）；同時，定期復查肝功能、腎功能、尿常規、血常規、凝血功能、痰培養痰涂片、電解質、胸片，每1～3天檢查1次。

1.5 療效及安全性評價標準

參照衛生部頒發的《抗菌藥物臨床研究指導原則》，療效按痊愈、顯效、進步、無效4級評定[2]。痊愈：體溫恢復正常，呼吸道癥狀明顯改善，肺部體征消失或不明顯，胸片或胸部CT示肺部大片陰影基本消散，但允許留有少量小片狀陰影或肺紋理增粗，痰細菌培養連續3次（每天1次）以上陰性，患者一般狀況明顯改善；顯效：體溫較前降低，呼吸道癥狀較前改善，肺部濕音減輕或消失，胸片或胸部CT示肺部陰影消散＞50%，痰細菌培養至少1次以上陰性，且菌群數量明顯減少，患者一般狀況較前改善；進步：感染的癥狀及體征部分消失或得到改善；無效：體溫無明顯降低，呼吸道癥狀改善不明顯，肺部體征無明顯改善，胸片或胸部CT示肺部病變無明顯吸收甚至反而擴大，患者一般狀況無改善。以上標準中，有效率＝（痊愈例數+顯效例數）/總病例數×100%。細菌學評價按病原菌清除、部分清除、替換、再感染標準評定并以病原菌清除（5 d以內）計算細菌清除率。不良反應按肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關及無關5級標準判斷，前三者視為試驗藥品的不良反應，計算不良反應發生率。

1.6 統計學方法

應用SPSS 8.0軟件包進行統計分析，計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05為有顯著性差異。

2 結果

2組臨床療效、細菌清除率、不良反應發生率分別見表2、表3、表4。

表2 2組患者臨床療效比較（n）Tab 2 Comparison of clinical officacy of 2 groups（n）

表3 2組MRSA清除率比較（n）Tab 3 Comparison of MRSAclearance rate of 2 group（n）

表4 2組不良反應比較（n）Tab 4 Comparison ofADRs of 2 gorups（n）

3 討論

目前，VAP是與住院、使用侵襲性治療措施以及過度的抗生素治療相關的疾病之一。VAP在重癥監護病房（intensive care unit，ICU）患者中的發病率達8%～28%，死亡率則達到14%～47%。在過去的40年里，金葡菌對甲氧西林的耐藥率逐年上升，在由金葡菌引起的VAP中，MRSA約占50%，檢出率達20%～31.7%[3]。雖然MRSA的毒性并不比敏感株強，但在VAP和菌血癥患者中，由MRSA引起的患者死亡率卻高得多[4]。目前已有充分的證據證明，萬古霉素在肺組織中的濃度非常低。Cruciani報道[5]，在30名患者中萬古霉素在肺組織中的濃度低于血清中的濃度，在1 h時分別為9.6 mg·kg－1和40.6 mg·L－1，在12 h時分別為2.8 mg·kg－1和 6.7 mg·L－1，VAP患者肺上皮細胞襯液穿透率為18%[5]。萬古霉素并不推薦用于治療肺部感染尤其是MRSA引起的肺部感染[6]。近年來已發現對萬古霉素敏感性降低的葡萄球菌，尤其是異質性萬古霉素耐藥金葡菌（hetero-VRSA）和萬古霉素中介耐藥金葡菌（VRSA）的檢出，應在醫學界引起高度重視[7]。利奈唑胺為細菌蛋白質合成抑制劑，系第1個應用于臨床的新型惡唑烷酮類（oxazolidinone）抗菌藥，它與氯霉素類、大環內酯類和林可霉素類相似，均作用于細菌50 S核糖體亞單位，終止蛋白質合成。與其它藥物不同，利奈唑胺不影響肽基轉移酶活性，選擇性結合于50 S亞單位核糖體，它的作用部位和方式獨特，因此不論是對具有天然或獲得性耐藥特征的陽性細菌，都不易與其它抑制蛋白合成的抗菌藥發生交叉耐藥性，在體外也不易誘導產生耐藥性。利奈唑胺具有強大的體液和組織穿透性，保證足量藥物到達感染部位，尤其是在肺組織，它在肺上皮細胞襯液穿透率達100%[8]。Kollef等比較了利奈唑胺和萬古霉素治療MRSA引起的VAP的病例，利奈唑胺與萬古霉素相比，在臨床治愈率（62.2%和21.2%，P＝0.001）、患者的生存率（84.1%和61.7%，P＝0.02）和細菌根除率（60.5%和22.9%，P＝0.001）上均明顯為優[9]。

本研究結果顯示，對MRSA所致VAP的治療上利奈唑胺優于萬古霉素。但是值得注意的是，使用利奈唑胺的患者中有出現骨髓移植（包括貧血、WBC減少、全身細胞減少、血小板減少癥）的情況，故對使用利奈唑胺治療的患者應每周進行全血計數檢查。

德國的研究者提出，如果利奈唑胺作為院內肺炎治療經驗用藥，那么可能造成一種欺騙，因為大多數患者并非必須選用利奈唑胺，經驗性使用利奈唑胺將促進耐藥的發展，從而限制利奈唑胺用于MRSA感染的治療，使得僅對少數亞群患者治療有用，院內肺炎治療的費用將進一步增加。由此可見，可能存在一種降低MRSA肺炎死亡率的方法，但是首先必須更好地鑒定這些患者[10]。

[1]中華醫學會呼吸病學會.醫院獲得性肺炎診斷和治療指南（草案）[J].中華結核和呼吸雜志，1999，22（3）：201.

[2]朱光發，劉 雙，張 蔚，等.卡泊芬凈治療重癥監護病房嚴重真菌感染13例臨床分析[J].中國感染與化療雜志，2007，7（6）：420.

[3]Chastre J，Fagon JY.Ventilator-associated pneumonia[J].Am J Respir Crit Care Med，2002，165（7）：867.

[4]Rello J，TonesA，Ricart M，et al.Ventilator-associated pneumonia by staphylococcus aureus：comparison of methicillin-resistant and methicillin-sensitive episodes[J].Am J Respir Crit Care Med，1994，150（6 pt 1）：1 545.

[5]Cruciani M，Gatti G，Lazzarini L，et al.Penetration of vancomycin into human lung tissue[J].J Antimicrob Chemother，1996，38（5）：865.

[6]朱浩翔，張永信.利奈唑胺治療MRSA呼吸機相關性肺炎的評價[J].上海醫藥，2004，25（9）：395.

[7]孫 健，盧 巖，凌春燕，等.我院萬古霉素應用的合理性分析[J].中國藥房，2006，17（10）：757.

[8]任少華，秦麗君，胡華成.惡唑烷酮類抗菌藥利奈唑胺的研究進展[J].中國新藥與臨床雜志，2003，22（5）：313.

[9]Kollef MH，Rello J，Cammarata SK，et al.Clinical cure and survival in gram-positi ventilator-associated pneumonia：retrospective analysis of two double-blind studies comparing linezolid with vancomycin[J].Intensive Care Med，2004，30（3）：388.

[10]Wunderink RG，et al.Linezolid vs vancomycin：analysis of two double-blind studies of patients with methicillin-resistant staphylococcus aureus nosocomial pneumonia[J].Chest，2003，124（5）：1 789.