重組人血管內皮抑素聯合白介素-2灌注治療惡性胸/腹腔積液的臨床研究Δ

王 鍇，朱志圖，哈敏文，郁云龍，李恩澤，劉陽陽（遼寧醫學院附屬第一醫院腫瘤科，錦州市 121001）

惡性胸/腹腔積液是晚期腫瘤的常見并發癥，嚴重影響患者的生存質量，常采用胸/腹腔內局部用藥，但總體療效欠佳，尤其對美國東部腫瘤協作組（ECOG）體力狀況評分標準（PS）評分＞2分的患者，治療難度增大。重組人血管內皮抑素具有抑制腫瘤血管內皮細胞遷移和增生的作用，臨床應用以靜脈為主，而胸/腹腔局部用藥報道較少。我院2007年4月～2009年4月應用重組人血管內皮抑素聯合白介素-2（IL-2）胸/腹腔灌注治療PS評分＞2且已失去手術及放化療機會的惡性胸/腹腔積液患者，取得了一定療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 入組標準：經病理學及細胞學檢查證實為惡性腫瘤；有可測量的病灶；年齡18～75歲，PS評分＞2，預計生存期≥2個月；血常規、肝腎功能、心功能基本正常；既往未經任何灌注治療；既往對生物制劑無過敏反應；自愿接受重組人血管內皮抑素及IL-2治療，簽署知情同意書。

1.1.2 排除標準：無可測量病灶；正接受其他抗腫瘤治療者；既往對生物制劑有過敏反應；原發性腦瘤或中樞神經系統轉移瘤病情未控制者；有化膿性及慢性感染性傷口遷延不愈者；有重要臟器功能不全和嚴重心臟病者；妊娠或哺乳期婦女；有不易控制的精神病史者。

1.2 研究方法

59例患者采用順序法隨機分成試驗組與對照組，男性33例，女性26例（見表1）。全部患者均經B超診斷（中～大量積液）定位后，按無菌操作規范行經皮中心靜脈導管漿膜腔內置入引流，盡量引流干凈后，試驗組腔內注入用生理鹽水20 mL稀釋的IL-2 200萬IU，3 d后予以重組人血管內皮抑素60 mg+生理鹽水40 mL，每次灌注后囑患者每半小時變換體位，共4次，使藥物在腔內均勻分布；對照組單純予以IL-2治療。原則上每周給藥1次，每周復查B超觀察積液量情況，如果積液在注藥1次后增長速度顯著減慢，則下一次注藥根據患者體質和B超復查結果可適當延長，間隔最長不超過2周。

表1 2組臨床資料比較（n）Tab 1 Comparison of clinical information between two groups（n）

1.3 評價標準

1.3.1 客觀療效：根據世界衛生組織（WHO）通用療效評價標準，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定或無變化（SD）、進展（PD）。其中，CR是指治療后積液完全消失，維持4周以上；PR是指積液減少一半以上，維持4周以上；SD是指積液減少不足一半或增多不超過25%，維持4周以上；PD是指積液進一步增加并超過以前25%[1]。以CR+PR計算有效率，CR+PR+SD計算臨床獲益率（CBR）；總生存時間（OS）指從治療開始至死亡的時間。

1.3.2 生活質量：參照卡氏功能狀態評分標準（KPS）評分變化評價。治療后KPS評分增加10分為改善，無增加為穩定，減少10分為下降。

1.3.3 毒副反應：按WHO抗癌藥物毒性的分度標準[1]（0～Ⅳ度）進行評價。

1.4 統計學方法

使用SPSS 16.0進行統計學處理。計數資料采用χ2檢驗，均值比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。生存率的計算采用Kaplan-Meier生存曲線。

2 結果

2.1 療效

試驗組30例患者共接受94個周期治療，平均3.1個周期；對照組29例共接受88個周期，平均3.0個周期。試驗組無論是有效率還是CBR都優于對照組（見表2）。研究隨訪至2009年10月，試驗組OS為118.34 d，對照組為110.37 d，2組無明顯差異（見圖1）。試驗組有1例失訪，對照組有2例失訪。

表2 2組近期療效比較（n）Tab 2 Comparison of short-term efficacy between two groups（n）

圖1 2組生存率比較Fig 1 Comparison of survival rate between two groups

2.2 生活質量

試驗組KPS評分改善16例，穩定10例，下降4例；對照組改善7 例，穩定11例，下降11例，χ2＝6.821，P＝0.033，試驗組優于對照組。

2.3 毒副反應

59例均順利完成治療，主要副反應為發熱和胃腸道反應（見表3）。試驗組5例出現心悸，心電圖示2例竇性心動過速，2例ST-T段改變，1例房性期前收縮。

表3 2組毒副反應比較（n）Tab 3 Comparison of toxic reaction between two groups（n）

3 討論

惡性胸/腹腔積液是晚期惡性腫瘤常見并發癥，多見于肺癌、乳癌，其次為卵巢癌、胃腸腫瘤和胸膜間皮瘤等[2～4]。惡性胸/腹腔積液增長迅速，嚴重影響晚期患者的生活質量，預后差，平均生存期3個月，其治療多采用化療藥物局部注射，但易引起胃腸道反應、骨髓抑制、發熱等毒副反應[5]，對于PS評分＞2的患者很難耐受，因此尋求一種有效控制惡性胸/腹腔積液的藥物對提高PS評分＞2的晚期患者生活質量至關重要。

惡性胸/腹水的主要形成機制包括：（1）腫瘤直接侵犯漿膜血管和炎性介質的釋放可使毛細血管通透性增加；（2）腫瘤細胞造成淋巴管梗阻，增加淋巴液流體靜壓，使淋巴回流受阻，導致水和蛋白吸收減少，潴留于胸/腹腔[6]；（3）腫瘤引起新生血管形成導致毛細血管內膜面積增加和血管通透性增高，導致腹腔內蛋白濃度增高引起膠體滲透壓明顯升高，這過程與腫瘤細胞產生的多肽，主要是血管內皮生長因子（VEGF）和堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）有關[6，7]。

VEGF是一種有生物學效應的血管源性肽，是誘導腫瘤血管形成作用最強、特異性最高的血管生長因子。Verheul HM研究發現，惡性胸/腹水中VEGF的濃度明顯增高，抑制VEGF的活性，可減少胸/腹水的形成[8]。因此，VEGF將成為治療惡性胸/腹水的重要靶點。

目前國內、外已有20多種抗腫瘤血管藥物進入到臨床研究，其中以血管生成抑制因子或相關受體為靶點的藥物最多。國外研究發現，內皮抑素能明顯下調血管生成促進因子，顯著上調血管生成抑制因子，影響超過12%的人類基因組的血管生成調節基因，調控廣泛的血管生成抑制基因[9]。實驗證實，內皮抑素具有廣譜的動物和人類抑瘤活性[10]。臨床試驗也顯示，與單純化療相比，重組人血管內皮抑素聯合多種化療方案可明顯提高初、復治患者的有效率、CBR、中位腫瘤進展時間（TTP）及中位生存時間，且安全性好。

靜脈應用重組人血管內皮抑素發現，很多同時合并胸/腹腔惡性積液的患者其胸/腹水明顯改善。國外研究也證實腹腔內給予重組人血管內皮抑素與靜脈等方式一樣，具有減少血管密度和抑制腹腔內腫瘤生長的作用[11]。IL-2是免疫反應中關鍵性的調節物，能促進淋巴細胞的增殖與分化，誘導及增強自然殺傷細胞的活力，具有抗腫瘤和增強機體免疫功能等作用。基于此，本研究嘗試應用重組人血管內皮抑素聯合IL-2治療PS評分＞2的晚期惡性胸/腹水患者，無論從近期療效還是生活質量改善方面，聯合方案均優于單純予以IL-2的對照組，且未出現嚴重不良反應。試驗組5例出現輕度心臟毒性，心電圖示2例竇性心動過速，2例ST-T段改變，1例房性期前收縮，主要表現在用藥初期，通過對癥處理可迅速糾正，不影響繼續用藥。很多已失去化療機會的惡性胸/腹腔積液患者選擇姑息治療，而本研究為體力評分差或經過多線化療后以及老年惡性胸/腹腔積液患者提供了新的臨床治療依據，但具體給藥周期、給藥劑量及作用機制等仍需進一步研究。

重組人血管內皮抑素聯合IL-2灌注治療惡性胸/腹腔積液，有效率高，安全性好，為晚期不能接受化療的惡性胸/腹腔積液患者提供了一個新的治療方法，值得臨床推廣應用。

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