長春瑞濱聯合卡培他濱或表阿霉素治療晚期乳腺癌的臨床研究

杭猛 孫清 王琦 趙帆

乳腺癌是威脅婦女健康的主要惡性腫瘤，化療是晚期乳腺癌最主要的治療方案。長春瑞濱，卡培他濱(希羅達)和表阿霉素在晚期乳腺癌治療中均有較好的療效[1]。我們自2003年2月～2004年10月使用長春瑞濱聯合卡培他濱或表阿霉素治療晚期乳腺癌，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2003年2月～2004年10月間收治49例轉移性乳腺癌患者，均為女性；年齡34～69歲，中位年齡51歲；體力狀況Karnofsky≥60;中位體表面積1.52(1.30～1.78)m2。均為復治患者，其中30例曾使用含蒽環類藥物方案化療(CAF,CEF,AC)共98周期，19例使用其它化療(CMF,TP,DP)共38周期。停用其他抗癌治療4周以上，患者及家屬已簽署化療知情同意書，患者預計生存期3個月以上。NC組接受長春瑞濱聯合卡培他濱方案，NE組接受長春瑞濱聯合表阿霉素方案。兩組病例特征相比較，無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

1.2 治療方法 24例患者接受NC方案化療：長春瑞濱25mg/m2+生理鹽水40ml緩慢靜脈推注，推注后用生理鹽水快速沖管，第1、8天；卡培他濱1500mg/m2，分兩次口服，餐后30min，第1～14天。25例患者接受NE方案化療：長春瑞濱25mg/m2+生理鹽水40ml緩慢靜脈推注，推注后用生理鹽水快速沖管，第1、8天；表阿霉素35mg/m2加入5%葡萄糖40ml緩慢靜脈推注，推注后用5%葡萄糖快速沖管，第1、8天。兩組方案每3周重復，為1周期，治療至少2周期以上進行療效評價。

1.3 評價標準

1.3.1 近期療效 按照WHO實體瘤客觀療效評定標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)。其中CR+PR為有效。疾病進展時間(TTP,time to progression)定義為自接受該研究患者疾病或病情無進展患者末次隨訪時間。

1.3.2 毒副反應 按照WHO抗癌藥物毒性反應分度標準評價，毒副反應按化療周期數計算。

1.4 統計學方法 率和構成比的比較采用x2檢驗，TTP的比較采用Kaplan-Meier法。所有統計均用SPSS10.0 for windows完成，檢驗水準P=0.05。

2 結果及分析

2.1 近期療效 NE組的有效率為58.3%，其中CR1例，PR13例，SD7例，PD3例，中位TTP12.5個月，1年生存率為66.7%。NE組的有效率為60.0%，其中CR1例，PR14例，SD8例，PD2例，中位TTP13.5個月，1年生存率為64.0%。CR+PR患者均于4周后得到再次證實。兩組治療結果，無論有效率，中位TTP還是1年生存率，療效比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。

2.2 毒副作用 NC組24例患者共接受82周期化療，均無延遲治療。NE組25例患者共接受85周期化療，其中有9例患者因毒副反應而延遲化療18周期。全部患者均無減量治療。NC組的Ⅰ+Ⅱ度白細胞減少、惡心嘔吐、脫發、局部靜脈炎、心電圖異常和肝功能損害發生率均明顯低于NE組。NC組的Ⅲ+Ⅳ度白細胞減少和惡心嘔吐發生率均明顯低于NE組。手足綜合癥為NC組較為突出的不良反應，但絕大多數為Ⅰ～Ⅱ度，外用濕化劑(如凡士林軟膏、尿素酯等)和口服維生素B6能有一定的緩解。兩組毒副反應比較詳見表2。

表1 兩組病例一般情況比較(例)

表2 兩組患者毒副反應比較(n，%)

3 討論

長春瑞濱聯合表阿霉素(NE方案)是治療復發或轉移性乳腺癌的常用方案，且治療療效不受先前是否應用過蒽環類藥物作輔助治療而影響[2]。長春瑞濱通過阻滯微管蛋白的聚合，使微管解聚而產生抗腫瘤作用，單藥治療晚期乳腺癌的有效率超過50%[3]。蒽環類藥物長期以來一直被認為是治療乳腺癌最為有效的單藥之一[4]，聯合長春瑞濱治療晚期乳腺癌雖有較高的緩解率，但有較為嚴重的骨髓毒性，消化道反應和脫發，臨床應用受到一定的限制，我們的臨床研究顯示，31.8%的治療周期中出現Ⅲ/Ⅳ度惡心嘔吐，32.9%的治療周期中出現Ⅲ/Ⅳ度白細胞下降，36%的患者出現延遲治療，患者的生活質量有明顯的影響。

多年以來，5－氟脲嘧啶一直是治療乳腺癌的核心藥物之一，但由于其半衰期短，與癌細胞作用時間短，故直接影響其抗癌效應[5]?？ㄅ嗨麨I(希羅達)是一種新的口服腫瘤內激活氟脲嘧啶類藥物，口服后被主要存在于肝臟和腫瘤組織內的胞苷脫氨酶代謝轉化，最后在腫瘤組織內被胸苷磷酸化酶(TP)轉化為5－氟脲嘧啶，明顯提高了腫瘤內的藥物濃度，同時，由于正常組織中的TP活性較低，可以明顯降低正常組織中的藥物濃度，達到既可以提高藥物的抗腫瘤作用又可以減少藥物的全身毒性作用[6]?？ㄅ嗨麨I對TP高表達的癌細胞非常敏感，基礎研究表明乳腺癌組織中的TP表達陽性率高達80.9%[7]，同時，長春瑞濱可通過上調TP酶而與卡培他濱起協調作用[8]，兩種藥物一方面有明顯的藥理增強作用，另一方面作用機制不同，主要毒性互不交叉，是較為理想的聯合模式，本研究NC方案客觀有效率為58.3%，均與國外文獻報道相近[9-10]。

研究結果表明，長春瑞濱聯合卡培他濱方案和長春瑞濱聯合表阿霉素方案治療晚期乳腺癌均有相似的較高的近期療效。同時，NC方案的Ⅰ+Ⅱ度的白細胞減少、惡心嘔吐、脫發、局部靜脈炎、心電圖異常和肝功能損害發生率明顯低于NE組，Ⅲ+Ⅳ度的白細胞減少和惡心嘔吐發生率亦明顯低于NE組，治療耐受良好，且卡培他濱為口服，更易為臨床及患者接受。手足綜合癥是NC方案較為突出的不良反應，但絕大多數為Ⅰ～Ⅱ度，通過健康宣傳和早期預防均能良好耐受。長春瑞濱聯合卡培他濱治療晚期乳腺癌,近期療效較高,毒副反應較輕,值得進一步觀察應用。

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