我國二線抗結核藥物使用現狀調查研究

胡遠蓮 何廣學 劉志敏 鄭建禮 邢超

(1.中國疾病預防控制中心結核病預防控制中心 北京 102206;2.山東省結核病防治中心/山東省胸科醫院 濟南 250013;3.第七輪中國全球基金結核病項目辦 北京 102206)

近幾年耐多藥/廣泛耐藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis/Extensively drug-resistant tuberculosis MDR-TB/XDR-TB)的出現和蔓延嚴重阻礙了我國結核病防治工作的進程,已成為嚴重的公共衛生和社會問題。2007—2008年全國結核病耐藥性基線調查顯示：我國肺結核患者中耐多藥率為8.32%,廣泛耐藥率為0.68%[1]。目前耐多藥肺結核的治療,常用的除了其仍敏感的一線抗結核藥物外,通常使用以下二線抗結核藥物(second-line anti-tuberculosis drugs,SLD)進行治療：對氨基水楊酸、卡那霉素、丁胺卡那霉素(阿米卡星)、卷曲霉素、氧氟沙星、左氧氟沙星、環丙沙星、莫西沙星、丙硫異煙胺等。一方面,這些SLD在結核病專科醫院使用廣泛且使用不規范[2]。另一方面,這些藥物中,除對氨基水楊酸、卷曲霉素、丙硫異煙胺外,其他藥物都作為廣譜抗生素,廣泛的應用于各種醫療機構,易在人群中產生耐藥性。國內多篇文獻報道我國此類SLD在人群中使用不規范,某些藥物如氟喹諾酮類和阿米卡星使用很普遍[3-5]。

SLD的廣泛使用和不規范使用對MDR-TB患者的治療效果造成了嚴重影響,甚至發生 XDRTB[6]。為了解SLD的使用現狀,2008年對12個省的各級結核病防治機構、結核病專科醫院和綜合醫院開展了SLD使用情況的調查研究。

1 對象與方法

1.1 對象 共調查12個省,調查各省均需包括所有地市和縣,每個省包括：(1)每個省級：1所結核病防治機構、1所結核病專科醫院(省級如沒有可不填)、3所綜合醫院;(2)每個地市級：1所結核病防治機構、2所結核病專科醫院(如果沒有可以填有結核科的傳染病醫院)、2所綜合醫院;(3)每個縣：1所結核病防治機構、1所綜合醫院、1～2所鄉鎮醫院。

對每個單位進行問卷調查,共調查4795個單位,有效問卷為4782(99.7%)份。

1.2 調查內容 調查內容包括單位一般信息、接診的結核病患者信息、SLD使用情況及相關治療方案、實驗室結核菌檢驗情況和藥物敏感性試驗情況。調查的SLD包括以下10種：對氨基水楊酸、卡那霉素、丁胺卡那霉素(阿米卡星)、卷曲霉素、氧氟沙星、左氧氟沙星、環丙沙星、莫西沙星、丙硫異煙胺和環絲氨酸。

1.3 調查方法 運用分層目的抽樣的方法,按照我國東、中、西的地理位置分布,東、中、西部各抽取4個省,共抽取12個省,各省所有地市和縣都參與調查。對各級結核病防治機構、結核病專科醫院和綜合醫院進行SLD使用情況的現況調查。在調查前對省級結核病防治機構人員進行本研究涉及的相關問題和調查問卷填寫方面的培訓,再由省級結核病防治機構統一組織培訓,由各級結核病防治機構人員填寫調查問卷。在調查過程中進行質量控制,以保證按要求填寫調查問卷。調查結束后,以省為單位,將電子版或紙質調查問卷收取到國家結核病控制中心。

1.4 統計學處理 對問卷進行核查,用 EpiData3.1進行數據雙錄入,用 SPSS13.0進行統計分析。

2 結果

SLD在各級結防機構、結核病專科醫院和綜合醫院很普遍,省、市、縣、鄉鎮各級使用SLD的比例都在70%以上。除了CDC內設結核病防治所(科)(38.4%),其他各種類型的機構使用SLD的比例也都在70%以上。不同級別、不同類型的機構以及不同種類的SLD,使用比例都存在較大差異,而藥物敏感性試驗很少開展。所有調查的機構中,只有244家(5.1%)做結核菌培養,僅有92家(1.9%)做一線抗結核藥物的藥物敏感性試驗,僅有35家(0.7%)做部分SLD的藥物敏感性試驗。縣區級和鄉鎮級都不做結核菌培養和藥物敏感性試驗。

2.1 省、市、縣、鄉鎮各級SLD使用情況 調查的4782個機構中,省級機構有68個,地市級機構有452個,縣區級機構有2319個,鄉鎮級有1943個,其中有結核門診或病房的機構有1960個。共有3472(72.6%)的機構使用了SLD。省、市、縣、鄉鎮各級機構,使用SLD的比例依次降低,分別為：省級87.0%,地市級 83.4%,縣區級 72.0%,鄉鎮級70.3%。不同的SLD使用的比例也不相同,丁胺卡那霉素(49.6%)、氧氟沙星(42.3%)、左氧氟沙星(66.2%)和環丙沙星(39.5%)使用的比例較高。省級和地市級機構使用卡那霉素、丁胺卡那霉素、左氧氟沙星的比例都在70%以上。鄉鎮級使用氧氟沙星的比例相對較高(51.7%)。環絲氨酸在我國沒有用于治療結核(表1)。

2.2 不同類型的機構SLD使用情況 不同類型的機構使用SLD的比例不相同,結核病防治所設在結核、胸、肺科的醫院以及定點醫院(98.7%)、結核病醫院和有結核病科的專科病院(100%)、綜合醫院(99.4%)較高。其中結核病醫院、有結核病科的專科病院使用各種SLD的比例都很高,除了環丙沙星(32.8%)莫西沙星(25.4%),其他都在50%以上。CDC內設結核病防治所(科)使用各種SLD的比例相對較低,均不超過30%(表2)。

2.3 省、市、縣、鄉鎮各級SLD用于治療各種不同疾病的情況 省、市、縣各級使用SLD除了治療結核病,更多的是作為廣譜抗生素治療其他呼吸系統疾病和非呼吸系統疾病。我國鄉鎮級機構不治療結核病,所以其SLD都是用于治療其他呼吸系統疾病和非呼吸系統疾病(圖1)。

表1 省、市、縣、鄉鎮各級SLD使用情況(%)

表2 不同類型的機構SLD使用情況(%)

圖1 省、市、縣、鄉鎮各級SLD用于治療各種不同疾病的情況(%)

2.4 不同類型機構SLD用于治療各種不同疾病的情況 獨立結核病防治所(科)、結核病防治所設在結核、胸、肺科醫院以及定點醫院、結核病醫院以及有結核病科的專科病院SLD用于治療結核病的比例都在60%以上。結核病醫院以及有結核病科的專科病院SLD用于治療結核病的比例甚至高達100%(圖2)。

圖2 不同類型機構SLD用于治療各種不同疾病的情況(%)

2.5 影響SLD使用的各種因素的logistic回歸分析 logistic回歸分析列出了影響SLD使用的各種因素的粗OR值與調整OR值、95%可信區間以及P值(見表3),影響SLD使用的因素有：地區、機構類型、是否有結核病門診和病房、結核病床位數、是否做痰涂片、是否做痰培養(P均＜0.001)以及患者涂陽率(P＜0.05)。

2.5.1 地區中,以東部為對照,中部和西部粗OR值(95%CI)分別為 0.66(0.57-0.77)、1.09(0.92-1.28),調整OR值(95%CI)分別為0.72(0.59-0.86)、1.49(1.21-1.83)。SLD使用率西部＞東部＞中部(P＜0.001)。

2.5.2 不同的機構類型,以省級和地市級CDC結核病防治所為對照,其他機構粗OR值與調整OR值均大于1。其他機構比省級和地市級CDC結核病防治所更易使用SLD。

2.5.3 以沒有結核病門診和病房為參照,有結核病門診和病房的機構粗OR值(95%CI)為0.69(0.61-0.79),這表示有結核病門診和病房的機構是一個保護因素,但是調整混雜因素的影響之后,調整OR值(95%CI)為13.00(5.89-28.70),有結核病門診和病房的機構,更易使用SLD。

2.5.4 以結核病床位數0張為對照,結核病床位數為1～5張時,OR值無統計學意義,說明其與沒有結核病床位相比,SLD使用沒有差別;當結核病床位數大于5張時,其粗OR值(95%CI)為22.74(12.47-41.47),調整 OR值(95%CI)為 5.99(3.05-11.74)。說明結核病床位數也是影響SLD使用的因素,結核病床位數大于5張的機構,更易使用SLD。

2.5.5 對于是否做痰涂片這個因素,以不做痰涂為參照,做痰涂片的粗OR值(95%CI)為0.49(0.43-0.56),調整 OR值(95%CI)為 0.63(0.52-0.76),OR值均小于1,說明做痰涂片是一個保護因素,不做痰涂片的機構,更易使用SLD。

2.5.6 對于是否做痰培養這個因素,以不做痰培養為參照,做痰培養的粗 OR值(95%CI)為2.92(1.79-4.32),調整OR 值(95%CI)為 4.10(2.51-6.69)。做痰培養的機構更易使用SLD。

2.5.7 以不做藥物敏感性試驗為參照,做藥物敏感性試驗的粗OR值(95%CI)3.54(1.77-7.06),調整OR值(95%CI)0.82(0.23-2.94)*(P=0.771＞0.05),說明藥物敏感性試驗不是SLD使用的影響因素。

2.5.8 以患者涂陽率為0作對照,粗OR值和調整OR值都隨著患者涂陽率的升高而減小。雖然調整OR值95%可信區間都跨“1”,單個OR值無統計學意義。但是總的 P＜0.05。說明患者涂陽率是SLD使用的影響因素。

3 討論

耐藥結核病已經構成了實現我國結核病防治規劃的瓶頸。治療耐多藥結核病,需要使用SLD,SLD相對一線抗結核藥物來講,療效差,不良反應大,療程長,價格昂貴,并且需要臨床醫生有較為豐富的結核病臨床治療經驗。SLD的廣泛使用和不規范使用對MDR-TB患者的治療效果造成了嚴重影響,甚至發生XDR-TB[6]。

目前,在SLD的使用上存在著以下問題：

我國臨床上抗生素使用非常普遍,調查的4782個機構中,共有3472(72.6%)的機構使用了SLD。結核病防治所設在結核、胸、肺科醫院、定點醫院(98.7%)、結核病醫院、有結核病科的專科病院(100.0%)和綜合醫院(99.4)幾乎都使用了SLD。喹喏酮類(如氧氟沙星、左氧氟沙星、環丙沙星、莫西沙星)以及卡那霉素、阿米卡星等本身作為廣譜抗菌素被廣泛的應用于各種醫療機構,治療各種其他感染性疾病,各種SLD在其他呼吸系統疾病和非呼吸系統疾病中使用的比例較高。

表3 影響SLD使用的各種因素的logistic回歸分析

各級醫療衛生機構普遍存在藥物敏感性試驗設備不健全,技術人員不足,很少開展藥物敏感性試驗。所有調查的 4782個機構中,只有 244家(5.1%)做結核菌培養,僅有92家(1.9%)做一線抗結核藥物的藥物敏感性試驗。縣區級和鄉鎮級都不做結核菌培養和藥物敏感性試驗。對于可能耐藥的結核患者在沒有藥物敏感性試驗結果的情況下,無從選擇敏感藥物進行有針對性的SLD治療。不能根據藥物敏感性試驗的結果制定合理的化療方案,而根據經驗選擇SLD。

對影響SLD使用的各種因素的logistic回歸分析表明,是否做藥物敏感性試驗不是SLD使用的影響因素(P=0.771),說明我國并沒有在藥物敏感性試驗的指導下使用SLD。

SLD的廣泛使用和不規范使用,一方面,可能產生耐藥。河南省一項結核菌SLD耐藥監測研究顯示,初治患者的氧氟沙星(0FLx)和阿米卡星(AMK)的耐藥率已經高達12.8%和7.4%[5]。

另一方面,可能影響結核患者的確診。2000全國流調顯示,多數結核患者首次去綜合醫院就診[7]。對于因發熱咳嗽而來就診的患者,臨床上最常見的診斷是感冒或其他肺部感染,而給其喹諾酮類等抗生素治療。有可能經過治療,患者肺部大部分結核菌被殺死,痰涂片檢查不能查出結核菌,給診斷造成困難,延誤診斷。國外也有文獻顯示,氟喹諾酮類的使用可延誤結核病的診斷,并造成結核患者短期內痰涂片陰性[8]。

本調查結果顯示,涂陽率越高,SLD使用率反而越低。一方面,對于涂陰肺結核患者,可能考慮其有其他感染或試驗治療,而使用SLD。另一方面,也不能排除涂陽患者在綜合醫療機構就診過程中,使用SLD治療,肺部大部分結核菌被殺死,在結核病防治機構進行痰涂片檢查可能為陰性,因而使得涂陽率降低。

近年來,我國已經出臺了相應的措施,指導抗生素的合理使用。但是從此次調查結果看,SLD在我國各級醫療機構使用十分廣泛,對結核病的防治特別是耐藥結核病的防治構成威脅。國家應出臺相關的政策法規,規范各級醫療、結防機構特別是結核病專科醫院和綜合醫院的SLD使用,同時促進藥物敏感性試驗的開展。

[1]陳明亭.全球結核病控制和患者治療耐多藥/廣泛耐藥結核病高負擔國家部長級會議在京召開[J].中國防癆雜志,2009,31(5)：320.

[2]劉小秋,姜世聞,杜瑩,王曉梅,王黎霞.結核病專科醫院對住院肺結核患者的診斷與治療現狀分析[J].中國防癆雜志,2007,29(S)：153.

[3]李曉紅,虞德才,左改珍,陳義芬,張炳新,魯朝輝.1132例住院患者抗菌藥物使用率橫斷面調查[J].中華醫學感染雜志,2006,16(6)：684-6.

[4]徐京杭,于巖巖.發熱患者院前抗菌藥物使用情況的調查分析[J].中國實用內科雜志,2007,27(21)：1692-4.

[5]張國龍,杜長梅,倉澤卓也,池田雄史,王偉,石瑞如.中日合作對河南省結核菌二線藥物耐藥監測研究[J].醫藥論壇雜志,2005,26(19)：14-16.

[6]N.Sarita Shah,Robert Pratt,Lori Armstrong,Valerie Robison,Kenneth G.Castro,J.Peter Cegielski.Ex tensively Drug-Resistant Tuberculosis in the United States,1993—2007[J].JAMA,2008,300(18)：2153-2160.

[7]中華人民共和國衛生部.2000年全國結核病流行病學抽樣調查材料匯編[M].北京：人民衛生出版社,2003：3-4.

[8]Ginsburg AS,Grosset JH,Bishai WR.Fluoroquinolones,tuberculosis,and resistance[J].T HE LANCET Infectious Disease.2003;3：432-439.