泛發(fā)性膿皰型銀屑病的治療現(xiàn)狀

437100 廣州軍區(qū)武漢療養(yǎng)院溫泉康復(fù)療養(yǎng)區(qū)(195醫(yī)院) 范平

泛發(fā)性膿皰型銀屑病 (generalized pustular psoriasis，GPP)臨床雖不太多見，但治療卻較為棘手，當(dāng)前對臨床醫(yī)師仍然是一個困擾。近幾年來臨床一線用藥主要有阿維A、MTX、糖皮質(zhì)激素及環(huán)孢素A等，DDS、甲砜霉素、他克莫司等亦時有應(yīng)用。窄譜紫外線照射顯示了一定優(yōu)勢。令人欣喜的是，近年來部分生物制劑的試用，給治療GPP帶來了新的希望。

1 目前臨床常用藥物

阿維A能影響細胞的增生與分化，調(diào)節(jié)表皮角質(zhì)形成細胞的終末分化，抑制淋巴細胞的增生，并能顯著降低血漿中的P物質(zhì)[1]，從而產(chǎn)生抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用。其臨床應(yīng)用已較為普遍，成為首選藥物，但療效報道不一。苗國英等[1]單用該藥治療26例，用藥劑量0.25～0.75 mg/(kg·d)，療程12周，結(jié)果治愈20例，顯效3例。而王剛等[2]采用口服該藥加外用藥等治療14例，有效率僅35.7%。研究表明[3]，有家族史和接受過系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療是影響阿維A療效的個體化因素。

阿維A治療兒童GPP療效令人滿意。陶建鳳等[4]以0.1～0.3 mg/(kg·d)劑量治療25例，平均5～8 d膿皰均消退，體溫恢復(fù)正常。平均16 d痊愈，且均無明顯副作用。張立新等[5]治療12例，10例均在2周內(nèi)痊愈或顯效，另2例服藥2周無效，加服潑尼松2周后獲顯效。針對兒童病例的發(fā)病特點，治療時醫(yī)者均注意同時使用了抗生素。

治療GPP多不主張系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素，但當(dāng)阿維A療效不佳時，可考慮聯(lián)合使用之以提高療效[5]。徐涵等[6]將小劑量潑尼松(20～30 mg/d)與阿維A聯(lián)合治療10例，2周有效率達100%。

MTX是目前治療GPP的另一種一線藥物。何玉清等[7]觀察11例，2周有效率為72.7%，且副作用低于阿維A組。

環(huán)孢素A主要作用于T輔助細胞和細胞毒性T細胞，是強效的免疫抑制劑，治療GPP見效快，但價格較為昂貴。王南等[8]對1例使用過抗生素、非甾類抗炎藥、MTX、阿維A、雷公藤多苷均無效的患者加用環(huán)孢素A治療，3 d即無新膿皰發(fā)生，4 d關(guān)節(jié)腫痛好轉(zhuǎn)，3周關(guān)節(jié)疼痛消失，2個月皮損恢復(fù)正常，藥物逐漸減量。程紀群等[9]治療7例，用藥7～10 d全身膿痂、痂皮大部分脫落，25 d左右均臨床痊愈。我們提出，應(yīng)慎重選擇病例，肝腎功能不全及伴有心血管疾病者要慎用，輔以營養(yǎng)支持治療可明顯縮短療程。

他克莫司(tacrolimus TK506，Prograf)是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，為調(diào)鈣磷酸酶抑制劑，其免疫抑制作用是環(huán)孢素A的10～100倍，并具有良好的抗炎作用。國內(nèi)程紀群等[9]用以口服治療包括紅皮病型病例共3例，均在1個月內(nèi)臨床痊愈。國外局部外用也顯示出了良好的效果[10]。

DDS、甲砜霉素、抗生素、昆明山海棠等亦是當(dāng)前治療GPP的較常用藥物。

2 生物制劑試用觀察

近年來，隨著分子生物學(xué)的研究進展，一些生物制劑已初試于臨床，并取得了一定成功。英利昔單抗(infliximab)和阿達木單抗(adalimumab)是兩種抗TNF-а抗體。前者是一種人鼠嵌合單克隆抗體，主要用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及銀屑病等。Benoit等[11]報道英利昔單抗對GPP皮損部位的IL-8，Gro-а及MCP-1的表達有明顯抑制作用。臨床應(yīng)用能迅速緩解GPP的癥狀。有學(xué)者[12]用以治療2例，3 d后即見皮損和全身癥狀明顯改善。阿達木單抗是另一種抗TNF-а單克隆抗體，曾用于1例經(jīng)MTX和環(huán)孢素A治療無效的病例，表現(xiàn)出良好效果[13]。依那西普(etanercept)是一種重組可溶性TNF受體，治療銀屑病性關(guān)節(jié)炎有效且安全度較高。Ricotti等[14]將環(huán)孢素A與之聯(lián)合應(yīng)用治療1例頑固性GPP，效果明顯。鑒于英利昔單抗治療GPP具有見效快、維持時間長和依那西普具有見效慢、維持時間短的特點，Weisenseel等[15]建議治療GPP時，可首先使用英利昔單抗迅速控制病情，再施以依那西普以達到鞏固維持療效之目的。使用上述生物制劑治療GPP雖然獲得了一定成功，但須高度重視其副作用，因此應(yīng)慎重選擇病例。對于具有感染、心功能不全、凝血功能異常、免疫功能低下的患者，應(yīng)盡量避免使用。

3 光療法應(yīng)用

窄譜中波紫外線(NBUVB)和PUVA不僅對尋常型銀屑病而且對膿皰型銀屑病同樣有治療作用。劉瑛等[16]對23例GPP在口服及外用藥治療的同時行NBUVB或PUVA光療，效果優(yōu)于無光療組。NBUVB能誘導(dǎo)T細胞凋亡，抑制表皮朗格汗斯細胞、抗原遞呈細胞及NK細胞的功效，減輕皮膚的炎癥反應(yīng)，治療尋常型銀屑病已被臨床廣泛應(yīng)用。王剛等[2]用NBUVB全身照射治療12例GPP，有效率達66.7%，優(yōu)于阿維A組的35.7%。

4 聯(lián)合療法

GPP病情往往重篤，常伴有感染、發(fā)熱、清蛋白降低、血鈣值下降、肝功能異常等，因此常需要采取綜合療法。抗生素應(yīng)用、補鈣、補充清蛋白等是常用的對癥或支持療法。龔正軍等[17]采用大劑量免疫球蛋白靜注治療15例，劑量為400 mg/(kg·d)，連用5 d，每月重復(fù)1次，連續(xù)3～5個月。同時常規(guī)給予潑尼松1～2 mg/(kg·d)分次口服。對照組16例則僅服用潑尼松。結(jié)果治療組退熱時間短于對照組，皮損開始消退和完全消退的時間均早于對照組，平均住院天數(shù)和復(fù)發(fā)例數(shù)均明顯少于對照組。

對于中、重度銀屑病，有學(xué)者[18]提出了聯(lián)合、交替和序貫治療的模式。聯(lián)合治療的目的是通過使用最小的藥物劑量，使其互相協(xié)同或通過累加達到最好的效果，而使不良反應(yīng)降至最少。如阿維A加光療加外用藥，小劑量環(huán)孢素A加MTX加光療等。但具有增加皮膚癌變和毒性風(fēng)險者則禁止聯(lián)合使用，如環(huán)孢素加PUVA，MTX加阿維A[7]。我們[19]采用阿維A加昆明山海棠加溫泉浴等治療8例GPP，7例痊愈，1例顯效。李卉等[20]認為糖皮質(zhì)激素加阿維A可作為GPP治療首選方案。交替治療的目的主要是使毒副作用最小化。一種藥物治療達到毒性水平以前，或一種治療方法其效果不再增加而毒副反應(yīng)逐漸顯現(xiàn)，此時就應(yīng)當(dāng)轉(zhuǎn)換用另一種藥物或方法。如MTX和阿維A交替，外用藥、系統(tǒng)用藥及光療交替等。序貫治療包括清除、過渡和維持3個階段：清除階段，就是通過強效藥物快速控制癥狀。但此類藥物往往副作用較大，因此病情一旦改善，就應(yīng)逐漸減量開始過渡階段。維持階段就是用最小的藥物劑量或使用另外的維持藥物進行維持治療。序貫治療的全過程，根據(jù)病例情況也都可以貫徹聯(lián)合用藥的原則，目的是力求使療效最大化，毒副反應(yīng)最小化。

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