海洋藥物研究簡況

高姍 徐康康

地球表面約3/4左右被海洋所覆蓋。在海洋中蘊藏著豐富的礦產(chǎn)資源、化學(xué)資源和動力資源。地球上的生物資源有80%在海洋中，并且海洋是地球上早期生命的誕生地，環(huán)境獨特，包括了高壓、低營養(yǎng)、低溫、無光照以及局部高溫、高鹽等所謂生命極限的環(huán)境，為能在嚴(yán)酷的環(huán)境下進化生存，迫使很多海洋生物在生命過程中代謝產(chǎn)生一些結(jié)構(gòu)特殊、生物活性顯著的化學(xué)物質(zhì)即次生代謝產(chǎn)物，往往這些是陸地生物所沒有的。海洋是人類獲取食物的重要來源，也是人類取得藥品的天然資源庫。世界各國紛紛斥巨資對海洋生物的資源、化學(xué)、生態(tài)學(xué)、生物活性等多方面進行深入研究，目的是為了從海洋生物資源中尋找能有效預(yù)防、治療嚴(yán)重威脅人類生命健康的創(chuàng)新藥物。我國在海洋藥物的應(yīng)用上也有著悠久的歷史。國內(nèi)外藥理研究結(jié)果顯示，許多海洋天然產(chǎn)物不僅具有獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，而且具有高效的活性和特殊的藥理作用機制，是極具研究和開發(fā)價值的生物資源，目前，其主要藥理活性側(cè)重于抗菌抗病毒、作用于心腦血管、抗腫瘤抗癌、鎮(zhèn)痛等幾個方面，下文對其進行簡要介紹。

1 抗菌抗病毒類

1955年第一個抗病毒海洋藥物阿糖腺苷Ara-A(arabinoside)被FDA批準(zhǔn)用于治療人眼皰疹感染。Lee等［1］利用海藻中的褐藻酸鈉制備褐藻酸鹽，通過試驗發(fā)現(xiàn)這種鹽類具有很好的抑菌效果。異醌環(huán)素B［2］是從海洋小單胞菌屬TPA0468的培養(yǎng)液中分離得到的一類醒環(huán)類抗生素。深水外海綿(Epipolasisre-iswigi)中分離得到2種萜類化合物reiswi-ginsA和B，具有高度的抗病毒活性和較低的細(xì)胞毒性［3］。貪婪倔海綿(Dysideaavara)中得到具有抗有絲分裂和抗突變活性的倍半萜Avarol和 Avarone，在體外0.1μl/ml濃度時可抑制HIV復(fù)制，為一種很有前景的抗艾滋病藥物［4］鮑魚、牡蠣、硬殼蛤和某些腹足動物提取物中的大分子化合物，在體內(nèi)、體外均顯示出抗菌和抗病毒活性［5］。

2 作用于心腦血管系統(tǒng)類

不飽和脂肪酸EPA、DHA有抗衰老、提高大腦記憶、降血濃度、抑制血栓形成和擴張血管作用［6］。臨床使用的藻酸雙酯納具有明顯抗凝血、抑制紅細(xì)胞及血小板聚集、改善微循環(huán)的作用［7］。甘糖酯為褐藻酸鈉水解、酯化而成的聚甘露糖醛酸丙酯的硫酸鈉鹽，是低分子多糖類海洋藥，有溫和的抗凝作用和較好的抗血栓作用，治療高脂血癥。該品為類肝素藥;有降血膽固醇、三酰甘油，升高血高密度脂蛋白作用。宋紅霞等［8］采用甘糖酯與全反式維甲酸(ATRA)合用治療急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)20例，完全緩解率90%。一定濃度(0.8 mg/ml)的甘糖酯對后發(fā)性白內(nèi)障有防治作用［9］。甘糖酯治療脂肪肝收到滿意的效果［10］。甘糖酯片治療冠心病、緩解心絞痛療效滿意，有較強的降血脂效果。長期服用具有治療和預(yù)防作用［11］。螺旋藻是降血脂的純天然海洋藥。螺旋藻膠囊與煙酸肌醇酯比較治療高脂血癥的療效，螺旋藻明顯降低TC，TG和高HDL-ch，其作用強于煙酸肌醇酯。螺旋藻還含大量脂肪酸，亞油酸和亞麻酸含量高達45%，兩者是構(gòu)成細(xì)胞膜和線粒體內(nèi)磷脂的重要成分，可以防止TC和TG在肝臟、血管中堆積，預(yù)防和延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生，增強肌體的免疫力［12］。靛紅(isatin)為新型天然海洋藥，是內(nèi)源性活性物質(zhì)。研究表明靛紅有降低血膽固醇水平的作用［13］。吲哚醌(indole-2，3-dione)為一種新型純天然海洋藥物，也是內(nèi)源性活性物質(zhì)，是抗點燃單胺氧化酶B神經(jīng)活性物質(zhì)，毒性低，在降血脂方面的作用對維持腦血管正常功能、預(yù)防老化有一定積極作用，吲哚醌的抗氧化和降血脂作用，是否對人動脈粥樣硬化有預(yù)防作用并參與抗衰老、尚待進一步研究［14］。水母毒素有望研制成獨特心血管藥及神經(jīng)分子生物學(xué)工具藥［15］。頭足毒素(也稱章魚毒素)可望開發(fā)成抗心絞痛藥物。海膽毒素和海蛇毒素在心血管、抗血栓藥方面效果顯著［16］。

3 抗腫瘤、抗癌類

海綿他汀為美國科學(xué)家從東印度洋盛產(chǎn)的一種海綿中已分離出一種名為“海綿他汀”的化合物。動物實驗證實，該物質(zhì)對包括白血病等20多種常見的腫瘤具有抗腫瘤作用［17］。ET-743是從加勒比海被囊類動物Ect-einascidia turbinata中提取的一種四氫異喹啉類化合物，具有很強抗腫瘤活性的海洋藥物。通過與DNA結(jié)合后抑制腫瘤DNA轉(zhuǎn)錄，同時也能抑制多藥耐藥基因活性可誘發(fā)腫瘤細(xì)胞死亡。對腫瘤多藥耐藥細(xì)胞具有直接的細(xì)胞毒性作用，并能下調(diào)其超表達的P-gp，增加抗癌藥物在MDR細(xì)胞中的蓄積，增強其他抗癌藥物的細(xì)胞毒性作用［18］。Ga-jate等［19］研究發(fā)現(xiàn) ET-743能夠在高濃度時引起腫瘤細(xì)胞死亡，在低濃度時可以影響腫瘤細(xì)胞周期。海兔毒素［20］從海洋軟體動物Dolabella auricularia中分離出的抗癌活性肽，其抗腫瘤機制為抑制微管聚合而使細(xì)胞周期阻滯在間期，用于小細(xì)胞肺癌、卵巢癌和前列腺癌等實體瘤的治療。膜海鞘素首先由Rinehart等［21］從加勒比海海鞘科被囊動物Trididemnum Soli-dum中分離得到，該類化合物中膜海鞘素B在低濃度即對乳腺癌、卵巢癌、腎癌、白血病、間皮瘤及肉瘤等具有較強抗癌活性［22］。我國從西沙海域棕色扁海綿中提取到新活性化合物Phakellistatin 12［23］確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)為環(huán)七肽，體外抗腫瘤實驗表明對人肝癌BEL-742細(xì)胞株有極強的作用。海力特是海洋中成藥，為從昆布和麒麟菜中提取的多糖類藥物，對小鼠S180實體瘤及小鼠肝瘤H22均有明顯的抑制作用。可促T、B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞活性，增強肝臟T細(xì)胞產(chǎn)生IL-2能力。抗腫瘤作用可能與增強機體免疫功能，促進細(xì)胞因子釋放有關(guān)［24］。聚古羅糖酯是從海藻中提取分離，并經(jīng)化學(xué)修飾得到的海洋硫酸多糖類化合物。明顯抑制S180肉瘤的生長，體外能抑制腫瘤細(xì)胞ts-FT210的增殖。它可通過周期性抑制、蛋白質(zhì)合成抑制實現(xiàn)抗腫瘤活性［25］。目前應(yīng)用最廣的抗癌藥氟尿嘧啶，是依據(jù)從隱南瓜海綿中發(fā)現(xiàn)的海綿核苷的結(jié)構(gòu)設(shè)想合成的［26］。

4 消炎鎮(zhèn)痛類

甲殼胺(chifosan)以甲殼胺作為主要成分研制的創(chuàng)傷愈合海綿治療干槽癥，療效顯著。創(chuàng)傷愈合海綿與創(chuàng)面接觸后，在創(chuàng)面酶的作用下，與其他敷料降解形成纖維蛋白凝膠封住創(chuàng)面。敷料直接刺激創(chuàng)面，促使凝血酶分泌，以凝膠包裹拔牙創(chuàng)裸露的神經(jīng)末梢，可取得鎮(zhèn)痛效果［27］。物芋螺毒素種類多，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，毒性強，作用快，臨床上用作特異診斷試劑，作為鎮(zhèn)痛藥療效確切，不成癮［28～32］。

5 作用于消化系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)類

海螵蛸能增加正常和應(yīng)激大鼠胃組織cAMP的含量［33］，說明該藥物能有效地減輕應(yīng)激性胃黏膜損傷的形成和促進潰瘍的愈合。海螵蛸還具有止血、澀經(jīng)止帶、制酸吞酸、劍瘡等功效［34］。螺旋藻能明顯減輕束縛應(yīng)激大鼠胃黏膜損傷，機制可能是抑制胃酸的分泌，提高胃液的pH，減少自由基的產(chǎn)生和增加其清除［35］。

6 小結(jié)與展望

綜上所述海洋藥物應(yīng)用非常廣泛，特別是在心腦血管、抗腫瘤、抗菌抗病毒等方面。豐富的海洋生物和海洋生物活性物質(zhì)為我們展示一個巨大海洋藥物資源庫，在海洋中提取藥物的品種之多，涉及的治療范圍之廣，甚至比陸地生物所提取的藥物有過之而無不及。但目前對海洋藥物的研究還處在剛剛起步階段，加上我國的海洋藥物的研究水平與世界發(fā)達國家相比也還有很大差距。由于海洋藥物的開發(fā)研究是一個系統(tǒng)工程，涉及到海洋生物學(xué)、生態(tài)學(xué)、化學(xué)、藥理學(xué)、微生物學(xué)等領(lǐng)域，科研經(jīng)費的需求亦比陸地資源的研究要大得多。所以在其研究中要做到經(jīng)費合理利用并有計劃的開展研究。隨著現(xiàn)代細(xì)胞培養(yǎng)、生物活性物質(zhì)的分離純化、高通量篩選、海洋化學(xué)生態(tài)學(xué)方法、海洋生物功能基因組技術(shù)、藥物修飾技術(shù)等及在海洋藥物研究中的應(yīng)用，海洋藥物研究將出現(xiàn)更多的創(chuàng)新，開辟新領(lǐng)域。我國海域遼闊，海洋生物資源豐富，為尋找海洋藥物提供了重要的物質(zhì)基礎(chǔ)。在海洋藥研究中，我們應(yīng)充分運用祖國醫(yī)學(xué)的理論和經(jīng)驗指導(dǎo)，結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)方法進行海洋藥物開發(fā)研究，發(fā)展有中國特色的海洋中藥，比如在中藥組方中配以海洋生物活性物質(zhì)組成獨特的配方，可能會具有獨到的治療效果，由此制備成的新產(chǎn)品將具有非常鮮明的中國特色，有望在國際市場上爭得一席之地。另外拓寬海洋藥物研究與開發(fā)途徑、對海洋生物資源保護和海洋環(huán)保等也將是我們所要考慮和解決的問題。相信我國海洋藥物研究必將有個輝煌的未來。

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