轉化生長因子 β在糖尿病腎病中的作用

郭明飛

（赤峰學院 醫(yī)學院，內蒙古 赤峰 024000）

轉化生長因子 β在糖尿病腎病中的作用

郭明飛

（赤峰學院 醫(yī)學院，內蒙古 赤峰 024000）

糖尿病腎病是一種以進行性腎纖維化為特征的腎臟疾病，病理特征是腎小球細胞外基質堆積、固有細胞增生、肥大.細胞因子與糖尿病腎病的關系非常密切，如轉化生長因子β（TGF-β）可導致腎臟損傷，其作用涉及到細胞外基質代謝、細胞增值、細胞肥大等等.

糖尿病腎病；轉化生長因子β；細胞外基質

糖尿病腎病（DN）是糖尿病最重要和最常見的并發(fā)癥之一，是一種以進行性腎間質纖維化為特征的腎臟疾病.DN的發(fā)病機制尚不十分清楚，其中轉化生長因子β在DN的發(fā)病機制中占有重要地位[1]，對TGF-β與DN關系的研究有可能為診治DN提供新的思路.本文就轉化生長因子β（TGF－β）在糖尿病腎病（DN）的作用作一綜述.

1 轉化生長因子β及其受體

1.1 轉化生長因子β（TGF－β）

轉化生長因子β作為TGF－β細胞因子超家族的成員調節(jié)多種靶基因的表達，在胚胎生長發(fā)育、細胞分化、增殖及凋亡的調節(jié)中發(fā)揮重要作用，同時參與細胞外基質的分泌和發(fā)育分化等多種生理過程.人體大部分組織均可合成[2]，它是由兩條各含112個氨基酸的單體以二硫鍵結合的二聚體多肽，有五種異構體，其中TGF－β1、β2、β3主要存在于哺乳動物中.

1.2 轉化生長因子β受體

TGF－β受體在人體內廣泛存在，包括腎臟固有細胞，有I～V5種不同的類型，其中I、Ⅱ型具有絲氨酸/蘇氨酸酶活性，為信號傳遞受體，主要介導TGF－β的作用.Ⅲ型受體分膜結合型和游離型，前者增加TGF－β與Ⅱ型受體的親和力，后者能結合并阻止TGF－β與靶位點結合，從而抑制TGF－β的生物學活性.Ⅳ、V型受體的作用目前尚不清楚.TGF－β首先與Ⅱ型受體結合，再與I型受體結合，使I型受體GS區(qū)磷酸化，磷酸化的I型受體經smad家族將信號放大并進一步向下傳遞，產生相應的生物學效應[3].

2 轉化生長因子β在DN中的作用

TGF-β在DN的發(fā)病機制中起中心作用，無論是腎小球及外周組織的病變還是在腎小管及間質病變中都占有重要地位.TGF-B通過受體信號傳遞在DN機制中發(fā)揮以下生物學作用：

2.1 調節(jié)腎臟細胞增殖和分化

TGF-β抑制大多數腎細胞如腎近曲小管上皮細胞、腎小球上皮細胞和腎小球內皮細胞的增殖和分化，TGF-β通過控制細胞周期G1向S期轉化來抑制細胞增生、誘導細胞肥大[4].

2.2 增加細胞外基質（ECM）蛋白的含量

TGF-β增加腎小球系膜細胞、腎小球上皮細胞、近曲小管上皮細胞和成纖維細胞外基質蛋白分子的合成，包括Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原、纖維連接蛋白、層粘連蛋白和蛋白多糖的合成.TGF-β通過上調蛋白酶抑制因子如纖溶酶原激活物抑制因子和金屬蛋白酶抑制劑的合成，下調基質降解蛋白酶如膠原酶的合成，阻止新合成的細胞外基質降解，隨著細胞外基質的積聚，最終導致腎小球硬化.此外，TGF-β還促進基質分子細胞表面受體整合素表達，增強細胞－細胞、細胞－基質的相互作用，因此TGF-β從多個途徑加劇了ECM的積聚[5].對糖尿病腎病的動物模型表明，轉染了TGF-β基因的大鼠的腎臟細胞外基質增生，系膜擴張，腎小球硬化，并出現了蛋白尿.在db/db糖尿病小鼠模型中，給予TGF-β抗體可以成功阻止細胞外基質表達和腎功能損傷[6].

2.3 破壞腎小球濾過屏障

腎小球濾過屏障由內皮細胞窗孔、腎小球基底膜、及臟層上皮細胞足突間的裂隙隔膜組成. TGF-β可損傷足細胞，破壞濾過膜的完整性，在DN的發(fā)生中起重要作用[7].有研究發(fā)現[8]:在DN病情加重時，尿中有足細胞出現，病情好轉時尿中足細胞消失.

2.4 促進腎小管－間質纖維化

在高血糖狀態(tài)下，TGF-β促進腎臟成纖維反應發(fā)生的可能機制是：經smad信號轉導通路調節(jié)表達肌成纖維細胞表型的基因的轉錄，促進腎小管上皮細胞向纖維細胞轉化發(fā)生，促進腎間質纖維化[9].有研究發(fā)現[10]:TGF-β在DN腎臟間質區(qū)的肌成纖維細胞內可見，在正常腎臟間質區(qū)的肌成纖維細胞內不可見.

2.5 參與炎性反應、組織修復

在腎小球微血管損傷時，局部血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的增加是由于局部血管緊張素原的合成加強.局部AngⅡ的產生也會刺激腎小球固有細胞合成TGF-β增加，導致系膜基質堆積，最后腎小球階段性硬化.通過mRNA研究血管緊張素原、TGF-β和3種系膜蛋白成分（纖維連接蛋白、Ⅳ型膠原蛋白和層粘連蛋白B1），結果顯示，腎小球內皮細胞如果受損或被血流動力學因素激活，會通過增加局部血管緊張素原的合成來使AngⅡ產生，導致TGF-β合成增加和進行性階段性腎小球硬化[11].

在高血糖狀態(tài)下，有多種生化異常及微循環(huán)障礙共同參與DN的發(fā)生發(fā)展，包括蛋白激酶C（PKC）的激活，蛋白非酶糖化作用、氧化應激、腎素—血管緊張素系統活性增加等，他們可通過各種途徑參與TGF-β的調節(jié)，導致ECM積聚及腎小球硬化.目前認為TGF-β可能是DN發(fā)病機制的最后共同通路.其中高血糖、血管緊張素Ⅱ、非酶糖化產物、NO以及血栓調節(jié)素對TGF-β的作用與PKC的活性密切相關，即他們是通過或者部分通過PKC來調節(jié)TGF-β[12].

3 拮抗TGF-β活性對治療DN的臨床價值

由于TGF-β在DN的發(fā)病機制中起中心作用,因此拮抗TGF-β活性對DN的防治有及其重要的作用.使用抗TGF-β抗體來抑制TGF-β的活性，則TGF-β1、Ⅳ型膠原、細胞外基質mRNA水平也顯著降低.血管緊張素轉換酶抑制劑雷米普利能抑制TGF-β1、Ⅳ型膠原、細胞外基質mRNA和蛋白表達，減輕腎小管間質損傷.Han等在短期內給STZ所致糖尿病大鼠模型持續(xù)皮下注射TGF-β1反義寡核苷酸液可以明顯地減少TGF-β1蛋白水平，減緩腎臟的增長重量，降低細胞外基質mRNA的水平[13].

綜上所述，TGF-β參與了DN的發(fā)生和發(fā)展過程，聯合使用抗TGF-β抗體、血管緊張素轉換酶抑制劑及其他技術，以達到最大限度的抑制TGF-β的活性，保護腎臟，延遲腎纖維化的進程，為DN的早期防治帶來了新的希望.

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1673-260X（2010）05-0065-02