丁苯酞聯合依達拉奉治療進展性腦梗死36例臨床觀察

朱遠群 譚雙全

1)廣西醫科大學第四附屬醫院 柳州 545005 2)中山大學附屬第一醫院 廣州 510080

進展型腦梗死國內多指發病后患者神經功能缺損癥狀在48 h內或更長時間逐漸進展或呈階梯式加重的缺血性卒中;國外文獻一般指發病7 d內臨床癥狀和體征逐漸加重的缺血性卒中。進展型腦梗死是腦梗死致死、致殘的主要原因,常規抗血小板聚集、活血化瘀、神經營養等治療效果差,易引發醫療糾紛,為尋找有效的治療手段,一直以來醫學工作者進行了艱苦的探索,以降低患者的病死率和致殘率,提高生活質量。目前得到廣泛認同的治療方法是早期恢復血流的溶栓治療,但是即使在美國也只有不到3%的卒中患者能接受溶栓治療[1]。對于失去溶栓治療機會的患者,神經保護治療顯得更為重要。神經保護劑是治療早期急性腦梗死(ACI)的有效手段之一,可延長缺血神經細胞的生存能力,為綜合治療爭取時間,對它的研究已取得較大進展,而自由基清除劑是近年來神經保護劑研究的熱點。依達拉奉是新一類羥自由基清除劑,可有效清除氧自由基并抑制脂質過氧化而有效保護神經細胞。丁苯酞(NBP)有保護線粒體功能,作用于腦缺血病理的多個環節,對缺血性腦卒中具有較強的治療作用。現將應用丁苯酞聯合依達拉奉聯合治療36例進展性腦梗死的臨床觀察結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008-01～2009-11收治進展性腦梗死患者108例,男62例,女46例;年齡 41～76歲,平均(62.79 ±11.26)歲。病例入組標準:(1)缺血性腦卒中發作48 h以內,6 h后局灶性神經功能缺損癥狀呈進展或階梯型加重的住院患者。(2)中國卒中量表(Chinese stroke scale,CSS)評分在25～35分。(3)日常生活活動能力量表(Barthel index,BI)評分在45分以下。(4)腦梗死發病在48 h以內,所有病例均頭顱CT或MR掃描證實并除外腦出血。病例排除標準:(1)藥物過敏者。(2)嚴重肝腎功能障礙者或心功能不全等病史。(3)血小板計數(PH)、凝血酶時間(TT)、凝血酶原時間(PT)、纖維蛋白原(Fib)含量、活化部分凝血活酶時間(APTT)均正常。(4)年齡＞80歲,有意識障礙,格拉斯昏迷量表評分≤9分。(5)有嚴重精神障礙、吞咽障礙,不能配合治療者。(6)MRI顯示存在涉及皮質或基底節的大體積缺血性腦梗死(＞10 cm3)。所有病例均符合1995年全國第四屆腦血管病學術會議制定的診斷標準,經頭顱CT或M RI證實,臨床檢查除外栓塞性病因。將108例患者隨機分為A、B、C組各 36例,3組病例的年齡、性別、病情程度等差異無統計學意義(P＞0.05),有可比性。

1.2 治療方法 3組均給予抗血小板聚集、活血化瘀、營養腦細胞及控制血壓和血糖等常規治療(酌情應用甘露醇)。C組為胞二磷膽堿0.75 g靜滴,1次/d;血栓通凍干粉0.45 g靜滴,1次/d;波立維75 mg口服,1次/d。B組在C組基礎上加依達拉奉30 mg靜滴,2次/d。A組在B組基礎上加丁苯酞軟膠囊200 mg口服,3次/d,均連續治療14 d。

1.3 療效評定 依據全國第四屆腦血管病學術會議修定的“臨床神經功能缺損程度評分標準”與“日常生活活動能力量表(BI)”,分別對治療前、治療后15 d進行評分。臨床療效評定標準:(1)基本痊愈:功能缺損評分減少91%～100%,病殘程度0級。(2)顯著進步:功能缺損評分減少46%～90%,病殘程度1～3級。(3)進步:功能缺損評分減少18%～45%以上。(4)無變化:功能缺損評分0～17%。(5)惡化:功能缺損評分增加。總有效率包括基本痊愈、顯著進步及進步。

1.4 統計學方法 采用SPSS 11.5統計軟件進行分析,2組間計量資料采用均數±標準差(±s)表示,組間比較采用q檢驗,療效比較采用χ2檢驗,P＜0.05為差異有統計學意義。

表1 A、B、C 3 組 CSS、BI評分 ( ±s)

表1 A、B、C 3 組 CSS、BI評分 ( ±s)

注:與同組治療前及C組比較,※P＜0.05;與 B組比較,#P＜0.05

組別n 治療前 治療后CSS BI CSS BI A組 36 28.71±6.23 38.85±8.87 15.15±5.11 59.66±10.04※#B組 36 29.05±6.41 37.99±8.43 17.87±5.87 55.24±9.49※C組 36 28.06±5.98 38.47±8.62 22.54±6.02 46.63±8.87

表2 A、B、C 3組療效比較 (例)

2 結果

完成治療 108例,無脫失病例。3組 CSS評分、BI評分見表1。從數據分析,治療后,不論治療組,還是對照組,神經功能、日常生活能力均有不同程度改善,其中A組CSS、BI改善情況好于B組,B組好于C組。3組療效詳見表2。A、B組療效好于C組,A組療效好于B組。

3 討論

進展型腦梗死是急性腦梗死的一種類型,國內多指發病后患者神經功能缺損癥狀在48 h內或更長時間逐漸進展或呈階梯式加重的缺血性卒中;國外文獻一般指發病7 d內臨床癥狀和體征逐漸加重的缺血性卒中。進展性腦梗死是一種難治性腦梗死,占急性缺血性腦卒中的26%～43%[2],是腦梗死致死、致殘的主要原因,是目前嚴重威脅中老年人健康的主要疾病之一,主要表現在治療過程中病情惡化,原發神經系統癥狀或體征繼續加重。進展性腦梗死發病機制復雜,病因及危險因素較多,與血栓的擴展或再形成,使腦灌注下降和(或)缺血區快速建立充足側支循環能力的下降、腦水腫、再灌注損傷等有關。急性腦梗死基本上包括兩個病理生理過程:(1)繼發于血管閉塞的氧和葡萄糖供應缺乏。(2)作為產能過程崩潰的結果,細胞內代謝發生一系列變化,伴有細胞膜的分解和其他生化改變,包括自由基的產生。急性腦梗死所造成的病理損害均能對缺血半暗帶(即是大腦缺血核心部位周圍存在保持部分能量代謝的低血流灌注區域)的神經元造成不可逆性損傷,導致神經元壞死,急性腦梗死藥物治療的關鍵是抓住再灌注時間窗和搶救腦組織—缺血半暗帶(功能已受損但尚存活),盡早改善腦缺血區的血液循環,恢復腦細胞的正常代謝,減輕再灌注損傷,改善缺血腦組織的功能。腦缺血再灌注損傷的發生機制目前認為與興奮性氨基酸釋放、神經細胞鈣內流、自由基損傷等有關。自由基在細胞內生成,線粒體是主要生成場所。自由基具有極活躍的反應性,一旦生成即可經其中間產物擴展生成新的自由基,形成連鎖反應,可與細胞成分發生反應,造成細胞結構和功能代謝障礙,其損傷作用表現為:(1)減少ATP生成,通過脂質過氧化損傷線粒體膜,三羧酸循環受阻。(2)破壞細胞膜正常結構和抑制膜蛋白功能,造成胞內鈉鈣超載,使細胞發生水腫變性,從而影響細胞功能。(3)促進新自由基和生物活性物質生成,形成連鎖反應,加重細胞功能損傷。正常生理狀況,在體內酶系統的參與下,自由基生成與清除處于動態平衡。在急性腦梗死時,腦細胞缺血缺氧,細胞膜和線粒體結構與功能受損,體內酶系統保護作用減弱,氧自由基生成過多,清除障礙,造成機體自由基堆積,引發“瀑布式”自由基連鎖反應,通過對生物膜上膜磷脂中不飽和脂肪酸的脂質過氧化,并破壞蛋白質和核酸,導致細胞膜損傷、腦水腫和神經元死亡。

急性腦梗死目前得到廣泛認同的治療方法是早期恢復血流的溶栓治療,但即使在美國,也只有不到3%的卒中患者能接受溶栓治療[1]。對于失去溶栓治療機會的患者,神經保護治療顯得更為重要。神經保護劑是治療早期急性腦梗死的有效手段之一,可延長缺血神經細胞的生存能力,為綜合治療爭取時間,其中抗自由基是保護神經治療之一,可以通過有效干預缺血瀑布效應,保護神經細胞免受更嚴重的損傷來挽救腦細胞。依達拉奉是新一類羥自由基清除劑,其化學名為3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(3-Methy-Phenyl-2-Pytazolin-5-One),分子量小,具有親脂基團,血腦屏障的通透性達50%～65%,可以較容易地到達作用部位,具有清除自由基抑制脂質過氧化作用,可減輕腦缺血和腦缺血引起的腦水腫及組織損傷[3],從而有效保護神經細胞。丁苯酞是一類新型抗腦缺血藥物,其活性成分為dl-3-正丁基苯酞,其治療腦梗死的機制可能與其以下三方面藥理作用有關:(1)影響花生四烯酸(AA)、選擇性抑制AA及其代謝物介導的多種病理生理過程,從而解除微血管痙攣、抑制血小板聚集。PGI2和TXA2比值下降是繼發產生腦血管痙攣及腦缺血的重要誘因之一。丁苯酞通過抑制大腦皮質細胞TXA2的合成,而促進PGI2的合成,從而提高PGI2/TXA2的比值,阻止血栓的進一步擴大,使梗死面積縮小[4]。(2)丁苯酞直接作用于缺血區腦線粒體,提高線粒體膜流動性,提高線粒呼吸鏈復合酶Ⅳ活性,減輕線粒體膜電位的下降,保護線粒體的結構與功能,提高腦內ATP和磷酸肌酸水平,提高腦缺血耐受,調節腦缺血狀態下腦能量代謝,減少自由基的生成,增加缺血區腦血流量,縮小梗死面積,減輕腦水腫,從而改善腦缺血后神經功能缺損[4]。(3)丁苯酞有促進側支循環,增加微血管數量,重構缺血區微循環,保持微血管結構形態相對完整,增加缺血區灌注,減少梗死后出血的作用[5]。從而通過多途徑、多環節阻斷腦缺血引起的病理生理過程,控制進展性腦梗死的發展,保護神經元,修復神經功能。

腦是能量代謝最活躍的器官,能量儲存十分有限,因而神經細胞對缺血極其敏感,線粒體作為細胞內能量產生的主要場所,其結構與功能狀況直接影響神經細胞的功能好壞,丁苯酞可通過改善微循環、抗炎癥反應、保護線粒體、改善能量代謝等多途徑保護神經元,修復神經功能。而依達拉奉則能有效清除線粒體受損后產生的自由基,減輕腦缺血和腦缺血引起的腦水腫及組織損傷,從而有效保護神經細胞。本實驗表明,丁苯酞聯合依達拉奉聯用對控制進展性腦梗死患者病情的進展和改善癥狀有協同作用,提高腦梗死的治療有效率,值得在臨床上推廣應用。

[1]Nilasena DS,Kresowiltf,wiblinr T,et al.Assessing patterns of tPA use in acute stroke[J].Stroke,2002,33:354.

[2]錢琪,呂海東.依達拉奉聯合Dl-3-正丁基苯酞軟膠囊治療進展型腦梗死40例臨床觀察[J].山東醫藥,2008,23:41-42.

[3]楊政,吳正林.治療急性腦梗死的新型腦保護藥依達拉奉[J].中國新藥雜志,2002,11(12):911-913.

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[5]施曉耕,黃如訓,劉春嶺,等.丁苯酞對高血壓性腦卒中預防作用的實驗研究[J].中國神經精神疾病雜志,2007,33(8):488-489.