甘氨雙唑鈉聯合后程加速超分割放射治療瘤區含中心性壞死的鼻咽癌的短期療效觀察

李志強，馬恩奇，王桂華

（株洲市二醫院腫瘤科，湖南 株洲 412005）

近年來，鼻咽癌的放射治療取得了較快的進步，但仍有相當比例的患者，特別是腫瘤內含有壞死區域的患者，其放射治療效果仍不滿意，其原因之一在于瘤內壞死區域存在乏氧細胞，這部分細胞對放射線有抵抗力，在放射治療中不易殺死，成為腫瘤治療后復發和轉移的潛在根源[1]；另外，放療開始后4周左右存在加速再增殖[2-4]，這種加速再增殖是頭頸部腫瘤治療失敗的主要原因。筆者治療中心2007年10月至2010年3月對化療聯合使用后程加速超分割放療及甘氨雙唑鈉組治療符合入組條件的鼻咽癌23例，并與化療聯合常規分割放療17例對比，治療后1個月進行評價(均按期隨訪，無失訪人數)，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 入組條件 40例患者必須滿足如下條件：①組織學證明為低分化的鱗狀細胞癌(WHO標準)；②治療前行鼻咽顱底及頸部MRI證實瘤區含有中心性壞死；③年齡在16-74歲；④性別不限；⑤KPS評分≥70；⑥治療為首程治療，無頭頸部放療史；⑦肝腎功能和血常規正常。

1.2 分組 符合入組條件的40例患者按隨機數字表的原則隨機分成兩組，隨機數從小到大排列，序號1-17為第一組，常規分割放療組(對照組)；序號18-40為第二組，即后程加速超分割放療聯合甘氨雙唑鈉組(研究組)。根據1992年福州會議制訂的全國標準進行分期，兩組病例的年齡、性別、分期、病理類型，經卡方檢驗，P＞0.05具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 化療 兩組均予以TP方案化療(多西他賽75 mg/m2D1；順鉑80 mg/m2D2)，放療第1天開始，28 d重復，放療完成后再輔助兩個周期。

1.3.2 放療 對照組：2 Gy/d×35次，5次/周，鼻咽部70 Gy，頸部淋巴結轉移者根治量66 Gy，頸部預防量50 Gy。研究組：前2/3療程常規分割照射約40 Gy(2 Gy/d×20次)；后1/3療程縮野每天兩次，每次1.5 Gy，照射10個治療日，鼻咽部及頸部靶區總劑量約70 Gy，頸部預防量50 Gy；研究組放療前兩小時輸注甘氨雙唑鈉：生理鹽水100 ml+1.0 g甘氨雙唑鈉(每周一、周三、周五)。

1.3.3 觀察指標 (1)觀察瘤區中心性壞死消退情況。(2)臨床療效評價：參照WHO關于可測定或可評價病變統一標準進行療效判定，放療結束后1個月行鼻咽部及頸部MRI檢查，分為完全緩解(CR)及部分緩解(PR)，穩定(SD)和進展(PD)，CR+PR為有效；(CR+PR)/n為有效率。(3)急性反應評價，按照RTOG急性放射損傷分級標準對治療期間毒副反應進行分級，治療期間每周觀察口咽反應，皮膚瘙癢、皮疹和血常規、肝腎功能。

1.4 統計學方法 采用SPSS13.0軟件包進行統計學分析。毒副作用與治療的相關性均采用卡方檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 瘤區中心性壞死消退情況 對照組消退11例，占64.71%；研究組消退22例，占95.65%，對照組較研究組消退率低(64.71%/95.65%)，P＝0.001；有明顯統計學意義。

2.2 臨床療效 放療結束后1個月臨床療效分析見表1。從表1可以得出P=0.009，表明兩者在治療結束1個月時的臨床療效上，有效率為研究組高于對照組(分別為：95.65%/64.71%)，差異有明顯統計學意義(P＜0.01)。

表1 放療結束后1個月臨床療效分析表（例）

2.3 毒副作用評價 口咽黏膜急性反應：兩組病例均完成放射治療計劃，根據RTOG急性放射損傷分級標準行口咽黏膜急性毒副反應分級，研究組Ⅱ、Ⅲ度急性口咽反應發生率69.57%(16/23)，高于對照組的47.06%(8/17)，差異無統計學意義(P=0.151)，見表2。研究組滴注甘氨雙唑鈉時有1例出現皮疹及瘙癢，兩組全部患者肝腎功能損害均為輕度，研究組較對照組發生率稍高(26.09%/17.64%)，白細胞Ⅱ°或以上的下降研究組較對照組發生率稍高(30.43%/23.53%)，但差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表2 口咽黏膜急性反應（例）

3 討論

腫瘤乏氧在鼻咽癌中是一個非常常見的現象[5]，特別對于瘤內出現中心性壞死，乏氧細胞占10%-50%[1]，對放射線有較強的抵抗力，在放射治療中這部分細胞不易殺死，導致腫瘤局部未控、復發及遠處轉移，成為鼻咽癌治療失敗的常見原因。圍繞克服乏氧細胞對射線的抗拒問題，國內外進行了廣泛的研究。我國第二軍醫大學鄭秀龍教授和她的課題組經過多年自行設計、篩選并研制成功出具有明顯放射增敏作用的新型硝基咪唑類化合物甘氨雙唑鈉(CMNa)。其藥代動力學顯示[6]甘氨雙唑鈉在體內分布速度快且有親腫瘤組織特性，對實體瘤乏氧細胞有明顯的放射增敏作用。其作用機制：①強大的親電子損傷固定作用；甘氨雙唑鈉能夠轉移腫瘤細胞受損分子上的電子，使損傷固定下來，加速腫瘤細胞的死亡；②抑制DNA修復酶：甘氨雙唑鈉對DNA修復酶，特別是聚合酶β有抑制作用，從而抑制腫瘤細胞中受損DNA分子的修復；③抑制腫瘤乏氧細胞的潛在致死性損傷和亞致死性損傷修復，進而提高放療對腫瘤細胞的殺滅作用。

放射生物學研究及大量臨床資料表明，腫瘤放射治療后的加速再增殖大約在常規放療后4周發生，其增殖速度為放療前的十幾倍，為提高局部控制率，必須在腫瘤加速增殖時追加一定劑量來殺滅這些再增殖細胞[7]。與常規方法相比，加速超分割放療分次劑量減少(一般為1.3-1.75 Gy/次)，分割次數增多，總療程時間縮短，總劑量相同或減少，特點是在較短時間內給予相對較高的劑量，相互兩次照射時間間隔≥6 h。其生物學基礎為:①減少療程中腫瘤細胞的加速再增殖；②降低分割劑量以保護晚反應組織；③盡可能修復晚反應組織的亞致死性損傷。正常晚反應組織對單次量依賴性大于腫瘤等早反應組織[8]，增加照射的分割次數同時減少分割照射劑量，可在相同時間內給腫瘤組織相對較高的劑量而不增加正常組織的放射損傷，又可通過腫瘤細胞在周期中的再分布，增加進入放射敏感期的機會，達到自身增敏效應，單次分割劑量的降低可以降低腫瘤細胞的氧增強比，從而增加腫瘤內乏氧細胞的放射敏感性。另外，超分割方式有利于正常組織的修復，并為腫瘤組織的乏氧細胞再氧合提供時間[9]，提高放射敏感性。目前采用后程加速超分割技術治療頭頸部癌，獲得較好療效[10]。

在本組實驗中，化療是應病情需要而定的方案。研究組中的前2/3療程，甘氨雙唑鈉使瘤區中心性壞死的乏氧狀態得到改善后，再予以常規分割放射治療，大部分的腫瘤細胞被致死，瘤體縮小，進一步改善了幸存的乏氧細胞與血管的關系，腫瘤細胞再氧化，使一部分乏氧細胞變成富氧細胞。在療程的后1/3中，加速超分割的放療分次劑量1.5 Gy，富氧的正常細胞能恢復亞致死損傷，而乏氧腫瘤細胞在低劑量范圍內因氧不足，亞致死損傷修復較慢，產生累積放射損傷，阻斷療程中腫瘤細胞的加速再增殖；另外，小劑量的照射能增加后期反應組織的耐受性及降低氧增強比，增加腫瘤內乏氧細胞的敏感性。因此，后程加速超分割的放療不但可以有效的克服腫瘤細胞再增殖，同時可使加速放療發生的急性放射反應推遲、短暫、可耐受，以避免治療的中斷。同時，加速分割通過縮短療程減少腫瘤加速再增殖，從而提高局控率。

綜上所述，甘氨雙唑鈉有機結合后程加速超分割放射治療瘤區含有中心性壞死的鼻咽癌，從改善放療抵抗及阻滯腫瘤加速再增殖出發，療效優于對照組，取得了較好的短期臨床療效。治療過程中出現的口腔黏膜及白細胞下降等急性反應均可耐受，未導致治療的中斷。研究組中滴注甘氨雙唑鈉時有1例出現皮疹及瘙癢，停藥后自行緩解。因本組資料例數相對較少且未進行隨訪，需進一步加大樣本量和長期隨訪以評估該治療方案對長期生存率有無影響，特別對于能否改善遠處轉移尚需進一步探討。

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