非選擇性非甾體抗炎藥致消化道不良反應(yīng)經(jīng)濟負(fù)擔(dān)綜述

吳 晶 李 欣

非甾體抗炎藥（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs，NSAIDs）具有解熱鎮(zhèn)痛和抗炎作用，常用于治療風(fēng)濕性疾病，如骨關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis，OA）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA）和軟組織炎癥等[1]。該類藥物使用廣泛，2000年全球NSAIDs的費用已高達(dá)100億美元。僅在美國，估計每年約有1300萬人需要長期使用NSAIDs[2]。而我國，每年約數(shù)千萬患者需要短程或長期的NSAIDs治療[3]。

至今，世界上已有近百種不同的NSAIDs投放市場，它們的臨床適應(yīng)證基本相同，但作用特點和價格卻存在較大差異。雖然該類藥物在臨床使用中能夠達(dá)到有效鎮(zhèn)痛和抗炎作用，但也會引起一些副作用甚至是嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中以消化道（Gastrointestinal， GI）不良反應(yīng)最為常見。故使用NSAIDs進行治療時，對社會和患者造成的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)不僅來自治療藥物本身的費用，也來自對藥物引發(fā)不良反應(yīng)的預(yù)防和治療費用。如何根據(jù)患者的情況選擇使用NSAIDs，在提高患者的治療效果、生命質(zhì)量的同時降低醫(yī)療費用，是非常值得關(guān)注的問題。

本研究系統(tǒng)地搜集和整理國內(nèi)外NSAIDs致GI不良反應(yīng)的經(jīng)濟學(xué)研究文獻(xiàn)，分析使用NSAIDs導(dǎo)致的GI不良反應(yīng)的疾病負(fù)擔(dān)、經(jīng)濟評價等進展，為降低NSAIDs所致GI不良反應(yīng)的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)提供參考。

一、文獻(xiàn)基本概況

本研究搜集的資料分英文文獻(xiàn)和中文文獻(xiàn)兩部分。英文文獻(xiàn)的搜集是在MEDLINE中搜索1994～2008年的相關(guān)文獻(xiàn)，關(guān)鍵詞為“NSAID”&“Gastrointestinal”&“Cost”、“NSAID”&“Adverse Drug Event”&“Cost”等。中文文獻(xiàn)的收集為在CNKI中選擇跨庫檢索方式進行搜索，關(guān)鍵詞為“非甾體抗炎藥”&“消化道”&“成本”，“非甾體抗炎藥”&“胃腸道”&“成本”等。文獻(xiàn)入選標(biāo)準(zhǔn)設(shè)為重點闡述NSAIDs致GI不良反應(yīng)的經(jīng)濟學(xué)研究相關(guān)文獻(xiàn)。由于未見有選擇性COX-2導(dǎo)致GI不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報道，以下綜述的NSAIDs均為非選擇性NSAIDs。由此，我們篩選出13篇文獻(xiàn)作為綜述對象。

13篇文獻(xiàn)從多角度量化了非選擇性NSAIDs導(dǎo)致的GI（尤其是上消化道）不良反應(yīng)的成本：1篇同時從社會和付費方角度，1篇從社會角度，9篇從付費方角度，2篇從供方角度。研究的時間跨度為1989～2002年。其中有2篇為在美國進行的研究，1篇在加拿大，2篇在中國國內(nèi)，其余8篇主要為歐洲各國（西班牙較多）進行的相關(guān)研究。我們將對非選擇性NSAIDs相關(guān)的不良反應(yīng)成本按以下兩方面進行詳細(xì)分析：（1）非選擇性NSAIDs治療及其引起的GI不良反應(yīng)的總治療（和預(yù)防）費用；（2）治療（和預(yù)防）GI不良反應(yīng)的個體費用。文獻(xiàn)基本情況及研究設(shè)計參見表1和2。

表1 非選擇性NSAIDs的GI不良反應(yīng)經(jīng)濟學(xué)評價文獻(xiàn)基本情況匯總

表2 非選擇性NSAIDs所致GI不良反應(yīng)經(jīng)濟評價文獻(xiàn)研究設(shè)計

研究者 研究設(shè)計入選患者 成本構(gòu)成Alonso等［8］（2000） 西班牙薩拉曼卡附屬醫(yī)院上消化道出血入院患者68例 住院費用Rahme 等［9］（2000）魁北克健康保險數(shù)據(jù)庫中的老年患者，其中5268位使用了除對乙酰氨基酚外的NSAIDs，2245位使用了對乙酰氨基酚。藥物費用、門診費用、住院費用Herings等［10］（2001）荷蘭PHARMO系統(tǒng)及醫(yī)院處方記錄，成本數(shù)據(jù)來自荷蘭國家醫(yī)院出院記錄及價目表，每年治療NSAIDs引起的GI不良反應(yīng)事件的成本由抽樣人口的PAR計算，并用人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)外推至國家總?cè)丝谒幬镔M用、住院費用Chevat等［11］（2001）11個國家（澳大利亞、比利時、芬蘭、法國、德國、意大利、荷蘭、西班牙、瑞典、瑞士和英國）的OA和RA患者。門診費用、住院費用Jo¨nsson等［12］（2001）數(shù)據(jù)均來自已有文獻(xiàn)，疾病成本采用流行病學(xué)（自上而下）及發(fā)病率（自下而上）兩種方法進行計算總成本、直接成本（醫(yī)師診斷、住院、手術(shù)、藥物）Vargas等［13］（2001） 2家三級醫(yī)院的NSAIDs引起的GI出血住院患者 住院費用Sturkenboom［14］等（2002）意大利國家衛(wèi)生系統(tǒng)登記的使用過NSAIDs治療的患者（＜90歲）直接成本（藥物費用、住院、門診診斷）陳文等［15］（2002） 上海4個醫(yī)療中心的369例上消化道出血住院患者門急診費用、住院費用、非醫(yī)療的直接費用（雇傭護工、家屬誤工損失等）容令新［16］（2003） 廣東地區(qū)多家醫(yī)院436例上消化道出血住院患者門急診費用、住院費用、非醫(yī)療的直接費用（雇傭護工、家屬誤工損失等）

二、經(jīng)濟評價分析

（一）非選擇性NSAIDs使用及其引起GI不良反應(yīng)的治療和預(yù)防總費用

在進行的藥物經(jīng)濟學(xué)評價中，NSAIDs治療總費用不但包括藥物成本，也包括由于藥物不耐受，以及預(yù)防和治療不良反應(yīng)的成本［17］。已有研究表明，NSAIDs引起的GI不良反應(yīng)費用巨大，此費用已經(jīng)接近或超過使用NSAIDs治療本身的費用。1996年，McIntosh的研究估計，英國治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的NSAIDs藥物總費用超過3500萬英鎊，而預(yù)防和治療因使用這些藥物而產(chǎn)生的GI不良反應(yīng)費用卻高達(dá)5800萬英鎊［18］。Bloor和Maynard的研究指出，如果NSAIDs的平均劑量減少10%～20%，在英國每年可節(jié)約1730～3460萬英磅的藥物費用，而這些藥物費用的減少主要來自不良反應(yīng)發(fā)生率的降低。研究顯示，若總的不良反應(yīng)發(fā)生率減少5%～10%，每年可以避免25～50例嚴(yán)重不良反應(yīng)事件的發(fā)生［19］。在西班牙進行的研究表明，每100西元（Pta，西班牙銀幣）用于NSAIDs，就要額外增加86西元用于預(yù)防性治療其可能帶來的GI不良反應(yīng)［6］。在加拿大，在NSAIDs藥物上投入1加元，就要相應(yīng)增加0.66加元用于預(yù)防和治療NSAIDs相關(guān)GI不良反應(yīng)[9]。而在荷蘭，使用NSAIDs每投入1歐元，就需要額外為GI不良反應(yīng)的預(yù)防和治療投入 0.68 歐元［10］。

美國的相關(guān)研究集中于老年群體。1989年，通過對美國75350名入選的65歲及以上年齡患者因NSAIDs引起GI不良反應(yīng)的診斷和治療成本的研究得到［4］，用于治療GI不良反應(yīng)的醫(yī)療保險支付總額約1099萬美元，其中38%為住院治療費用，14%為門診費用，48%為處方藥物費用。而將這些數(shù)據(jù)外推到所有這一年齡組（65歲及以上）的全體美國居民，用于NSAIDs相關(guān)GI不良反應(yīng)的治療費用將高達(dá)5億多美元（1996年值）。Johnson等人［5］1992年測算了老年參保者的NSAIDs相關(guān)嚴(yán)重GI不良反應(yīng)的住院和門診費用，數(shù)據(jù)來源于凱撒永久北區(qū)（The Northwest Region of Kaiser Permanente，KPNW）的健康維護組織（HMO）。研究結(jié)果顯示，總住院費用中NSAIDs的費用約45萬美元，而NSAIDs相關(guān)的胃病不良反應(yīng)治療費用高達(dá)61萬美元（1992年值）；在門診費用中， NSAIDs相關(guān)的胃病不良反應(yīng)費用約12萬美元，加上潰瘍不良反應(yīng)治療費用4萬美元，共約16萬美元（1992年值）。

歐洲關(guān)于NSAIDs引起GI不良反應(yīng)費用的研究較多。其中，西班牙的3項研究均從付費者角度進行。Lanas[6]根據(jù)對西班牙薩拉戈薩（Zaragoza）第三醫(yī)療地區(qū)（III Health Area）GI不良反應(yīng)數(shù)量及NSAID處方量的分析得到，該地區(qū)1998年用于治療消化不良的費用超過8000萬西元，而全國則超過20億西元（其中40%被認(rèn)為由NSAIDs用藥引起）。而研究者估計，因NSAIDs導(dǎo)致的相關(guān)GI不良反應(yīng)費用，在西班牙每年高達(dá)540億西元。另外，Otero等人[7]對一所教學(xué)醫(yī)院西班牙薩拉曼卡附屬醫(yī)院（Hospital Universitario de Salamanca， Spain）因NSAIDs導(dǎo)致急性上消化道出血或穿孔而住院的患者進行了研究。結(jié)果顯示，1995年10月至1996年4月期間該院NSAIDs導(dǎo)致的GI不良反應(yīng)總成本約為29萬美元，估計年費用可達(dá)57.9萬美元。而另一項對該院1998年10月至1999年4月NSAIDs導(dǎo)致的GI不良反應(yīng)的類似研究估計［8］，每年該院因NSAIDs導(dǎo)致的GI不良反應(yīng)費用超過5500萬西元。

在荷蘭，Herings和 Klungel［10］從付費者角度對1989～1998年荷蘭社區(qū)居民的研究顯示，每年治療NSAIDs引起的GI不良反應(yīng)總費用為5900萬歐元（1998年值）（95%CI為3850～9800萬歐元），其中超過65%的患者長期使用NSAIDs。而在瑞典［12］，使用流行病學(xué)的方法估計[即（治療總費用×NSAIDs使用人數(shù)）/消化不良和潰瘍患者總數(shù)]，NSAIDs相關(guān)GI不良反應(yīng)的社會總費用為每年3.29～5.86億瑞典克朗，其中直接成本占76%～83%；發(fā)病率方法估計，即建立決策分析模型，由治療或防止NSAID相關(guān)GI不良反應(yīng)的風(fēng)險及成本（消化不良的門診費用和藥物費用，潰瘍的住院費用、門診費用、藥物費用）來估計總數(shù)，結(jié)果為每年NSAIDs相關(guān)GI不良反應(yīng)總成本為3.2億瑞典克朗，其中直接成本為2.9億瑞典克朗，占90%以上。

（二）治療和預(yù)防GI不良反應(yīng)的每例患者費用

總費用可以說明NSAIDs用藥及其引起GI不良反應(yīng)對某國家或地區(qū)健康預(yù)算的影響，以提供決策者作為決策參考。而治療GI不良反應(yīng)的每例患者費用則更利于患者參考選擇治療方案，1988年，美國65歲及以上年齡患者人均每年為GI不良反應(yīng)額外支付191美元。從醫(yī)療保險付費方角度分析的結(jié)果顯示，偶爾使用NSAIDs的患者，醫(yī)療保險費用年均增加46美元。在常規(guī)劑量使用NSAIDs時，增加的醫(yī)療保險費用最高為111美元；在高劑量使用NSAIDs時，增加的醫(yī)療保險費用最高達(dá)157美元（1996年值）[4]。而1992年[5]，每年每例老年參保門診患者GI服務(wù)費為292美元，抗?jié)兯幬镔M用為125美元（1987年值）。對于沒有接受手術(shù)治療的患者，其NSAIDs相關(guān)不良反應(yīng)胃病住院費用平均為5191美元/人，而接受手術(shù)的患者相關(guān)費用平均高達(dá)9789美元/人。

西班牙住院治療NSAIDs引起的GI不良反應(yīng)費用平均在30 萬至45萬西元之間。1998年，薩拉戈薩第三醫(yī)療地區(qū)住院治療GI不良反應(yīng)的費用平均每例為31.26萬西元[6]。而通過對醫(yī)院數(shù)據(jù)的研究顯示，1998～1999年患者平均住院時間為9.7天，治療GI不良反應(yīng)的平均費用為40.8萬西元/人（1999年值）[8]。而同期（1998年），通過對西班牙兩家三級醫(yī)院的臨床記錄分析發(fā)現(xiàn)，NSAIDs引起GI出血的住院治療費用高達(dá)43.4萬西元/人[13]。

加拿大的研究同樣關(guān)注于老年患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。Rahme等人［9］估計了因使用NSAIDs導(dǎo)致老年人口GI不良反應(yīng)的直接經(jīng)濟成本。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NSAIDs組出現(xiàn)了較多的GI不良反應(yīng)事件。根據(jù)不良反應(yīng)類型的不同，每日的GI不良反應(yīng)住院費用大約407～1287加元不等。平均每例患者GI不良反應(yīng)的總直接成本，除對乙酰氨基酚的NSAIDs組為134.3加元，對乙酰氨基酚組為86.83加元；平均每天治療GI不良反應(yīng)的直接成本，除對乙酰氨基酚的NSAIDs組為0.94加元（95%CI 0.28～1.65），對乙酰氨基酚組為0.10加元（95%CI 0.06～0.12），直接成本差異為0.84加元。

Chevat等人[11]為評價OA和RA患者使用NSAIDs的相關(guān)GI不良反應(yīng)治療成本，對11個國家（澳大利亞、比利時、芬蘭、法國、德國、意大利、荷蘭、西班牙、瑞典、瑞士和英國）的不同治療方法進行了經(jīng)濟學(xué)分析。研究基于醫(yī)療服務(wù)利用問卷，并計算出GI不良反應(yīng)事件相關(guān)的成本，成本構(gòu)成包括門診咨詢、診斷程序、化驗和藥品，以及住院治療（包括會診、檢測及藥品）。研究結(jié)果顯示，從社會角度分析，每項NSAIDs相關(guān)GI不良反應(yīng)的總成本構(gòu)成分別為：胃腸不適51～772美元，貧血108～1100美元，胃潰瘍145～1200美元，需要住院的嚴(yán)重GI不良反應(yīng)事件1923～5473美元。而從付費方角度分析，6個月內(nèi)NSAIDs相關(guān)GI不良反應(yīng)每項內(nèi)容的總成本構(gòu)成分別為：胃腸不適47～680美元，貧血144～762美元，胃潰瘍229～795美元，需要住院的嚴(yán)重GI不良反應(yīng)事件1787～6729美元。該研究結(jié)果也顯示，因為資源消費和價格/關(guān)稅等政策的不同，不同國家之間NSAIDs相關(guān)GI不良反應(yīng)費用有較大差異。總費用的差異不僅是由資源利用率和單位資源的成本差異導(dǎo)致，而且報銷率的差異也對費用的差異有貢獻(xiàn)。

中國國內(nèi)，陳文等[15]及容令新[16]通過GI出血住院患者及其醫(yī)療費用記錄來測算NSAIDs引起的GI出血的經(jīng)濟成本。陳文等的研究考察了1999年10月至2000年5月間，上海4個醫(yī)療中心的相關(guān)患者住院記錄。結(jié)果顯示，住院費用平均為4143元，住院前門、急診費用為1124元，其他非醫(yī)療的直接費用（包括雇傭護工、家屬誤工損失等）約為1808元。容令新針對2001年9月至2002年3月期間，廣東地區(qū)多家醫(yī)院記錄的436例上消化道出血住院患者進行了研究。研究發(fā)現(xiàn)，住院費用平均為7619元，住院前門、急診費用為1567元，其它非醫(yī)療的直接費用約為2037元。

以上研究利用經(jīng)濟評估的方法進行的測算顯示，非選擇性NSAIDs相關(guān)的GI不良反應(yīng)給社會和患者帶來沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，其費用甚至?xí)^使用NSAIDs本身的費用。從第三方付費者角度看，治療非選擇性NSAIDs相關(guān)GI不良反應(yīng)的費用，不同患者之間差異較大，僅美國老年人的數(shù)據(jù)就從1988年的約100美元變化到1992年的近10000美元；NSAIDs相關(guān)的GI不良反應(yīng)患者的平均住院天數(shù)約在10～20天之間，所有上消化道出血住院患者中NSAIDs用藥比例在15%～20%間。

三、討論與結(jié)論

在醫(yī)療資源利用領(lǐng)域，已經(jīng)達(dá)成的共識是藥物使用導(dǎo)致的相關(guān)不良反應(yīng)對健康和醫(yī)療資源利用率都有重要影響。對藥物不良反應(yīng)進行經(jīng)濟學(xué)分析有利于：（1）藥品報銷決策，如選用高價藥品以換取較小的不良反應(yīng)率是否值得的提倡；（2）藥品定價，如對不良反應(yīng)率較低的新藥如何定價的恰當(dāng)決策；（3）臨床藥物的選用，如在具體臨床實踐中不僅要考慮單純的藥物費用，更要考慮到藥物使用過程的整體費用以決定藥物的使用。所以從經(jīng)濟學(xué)角度來說，在藥物報銷、定價和使用的各個過程都必須以藥物使用的整體成本（包括不良反應(yīng)的成本）作為相應(yīng)的決策依據(jù)。

綜述結(jié)果顯示，世界上不同國家對NSAIDs引起GI不良反應(yīng)經(jīng)濟成本的研究結(jié)果不盡相同，這很大程度是因為不同國家患者的藥物使用、醫(yī)生問診和實驗室檢查的頻率不同，即在醫(yī)療資源使用上存在差異。另外，研究者所選擇的GI不良反應(yīng)類型和診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同、GI不良反應(yīng)嚴(yán)重程度的不同，以及研究角度、成本測算范圍和時間的不同，也使得各研究結(jié)果存在一定的差異。但文獻(xiàn)研究可以得到的一致結(jié)論是，非選擇性NSAIDs相關(guān)GI不良反應(yīng)給付費方和患者都帶來了沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，其費用支出甚至超過使用NSAIDs本身的費用。總體看來，非選擇性NSAIDs引起GI不良反應(yīng)的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)與其導(dǎo)致的不良反應(yīng)嚴(yán)重程度成正比，而需要住院治療的嚴(yán)重不良反應(yīng)則成為非選擇性NSAIDs引起GI不良反應(yīng)經(jīng)濟負(fù)擔(dān)中占比例最大的部分。所以從經(jīng)濟負(fù)擔(dān)角度出發(fā)，在NSAIDs類藥物選用過程中（包括藥品的報銷、定價和臨床使用）必須充分考慮到NSAIDs使用所帶來的GI不良反應(yīng)成本，即真正從藥物治療的整體成本進行分析和決策。

故立足于我國國情，從臨床角度考慮，降低NSAIDs所致不良反應(yīng)經(jīng)濟負(fù)擔(dān)的適宜策略主要有如下兩個方面。

（1）合理用藥，加強指導(dǎo)。嚴(yán)格掌握NSAIDs類藥物的適應(yīng)證，個體化用藥；用藥要小劑量、短療程；不與抗凝劑（如華法林）聯(lián)用；不同時使用兩種或兩種以上的NSAIDs，以免導(dǎo)致不良反應(yīng)的疊加。可以使用抑酸藥及胃黏膜保護劑，但這會增加患者費用。另外，現(xiàn)在已有許多NSAIDs的品種作為非處方藥（OTC）使用，有必要提醒患者重視NSAIDs的安全使用；指導(dǎo)患者正確用藥，并杜絕空腹服藥。

（2）根除幽門螺旋桿菌。2002年8月中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會第三次全國幽門螺旋桿菌學(xué)術(shù)會議指出，幽門螺旋桿菌和NSAIDs是消化性潰瘍發(fā)生的兩個重要獨立危險因素，如果兩種危險因素同時存在，則發(fā)生消化性潰瘍的幾率更高。單純根除幽門螺旋桿菌本身雖然不足以預(yù)防NSAIDs潰瘍，但有較多研究認(rèn)為根除幽門螺旋桿菌對減少NSAIDs潰瘍的發(fā)生有一定幫助。

（3）使用選擇性COX-2抑制劑。隨著檢查手段的進步和認(rèn)識的深入，消化道的安全性問題不僅局限于上消化道，NSAID對小腸的損傷也不容忽視。選擇性COX-2抑制劑的問世，顯著降低了消化道損傷發(fā)生率，提高了患者的耐受性和依從性，是消炎鎮(zhèn)痛的更好選擇。從經(jīng)濟成本考慮，雖然國內(nèi)的選擇性COX-2抑制劑價格高于非選擇性NSAIDs，但隨著我國人均GDP保持穩(wěn)定增長，此價格在可承受范圍內(nèi)，使用其所需的費用或小于因為使用NSAIDs而引起的不良反應(yīng)治療費用。另外，選擇性COX-2抑制劑代表藥物塞來昔布屬于醫(yī)保目錄中乙類產(chǎn)品，這也將大大減輕患者的負(fù)擔(dān)。

總之，在使用NSAIDs時，需權(quán)衡利弊，認(rèn)真評估此類藥物的優(yōu)勢和風(fēng)險，才能為患者提供安全治療，減少患者痛苦，節(jié)約衛(wèi)生資源。

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