保護-烷基化-脫保護法制備脂肪仲胺

羅光順

(華東理工大學藥學院,上海200237)

保護-烷基化-脫保護法制備脂肪仲胺

羅光順

(華東理工大學藥學院,上海200237)

以對甲苯磺酰胺為原料,經烷基化、鎂/甲醇脫去磺酰基保護基制備對稱仲胺化合物,合成了9個脂肪仲胺化合物,產率達90%,產品結構經核磁共振氫譜得到確證.將合成的二芐基胺與N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛進行胺交換反應,制備N,N-二芐基甲酰胺二甲基縮醛(DM FDMA),擴大了該方法的應用范圍.

仲胺化合物;對甲苯磺酰胺;烷基化;脫保護;DM FDMA

臨床應用的藥物中,超過半數是胺或者酰胺類化合物[1],胺類化合物作為重要的生物活性物質廣泛存在于自然界中.氨基,特別仲胺是眾多天然產物和生物活性分子的合成子,也是很多藥物的活性官能團[2].仲胺化合物同時也是有機合成化學中的重要中間體和金屬配體[3-4].有關仲胺合成方法的研究,不僅有利于促進現代有機合成方法學的研究和應用,而且對于當代藥物化學發展有著舉足輕重的作用和意義[5].近年來,合成仲胺的新方法主要包括直接N-烷基化法、還原胺化法和保護-烷基化-脫保護法[6]. N,N-二芐基甲酰胺二甲基縮醛在有機合成中常用作伯胺的保護基[7],在藥物研究中也被用作前藥基團脒基的制備[8].本文以對甲苯磺酰胺為原料,經烷基化反應和脫保護基反應,制備脂肪仲胺類化合物,并將合成的仲胺與N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(DM FDMA)反應,制得N,N-二芐基取代類似物.

1 材料與方法

1.1 試劑與儀器

X-4型顯微熔點儀(上海申光光學儀器廠);Bruker Avance-400型核磁共振儀(內標物為TM S,瑞士Bruker公司).快速柱層析用硅膠(200～300目,山東青島海洋化工廠產品);HSGF-254薄層層析預制板(山東煙臺化工實驗廠);石油醚(60～90℃)、乙酸乙酯及二氯甲烷均為分析純或工業品重蒸;其他試劑均為分析純.

1.2 脂肪仲胺類化合物合成步驟及結構確證

以對甲苯磺酰胺為原料,經烷基化和脫保護基反應制備脂肪仲胺類化合物,其反應式如下:

在脂肪仲胺Ⅳ-1～Ⅳ-9化合物的反應式中,X取代基分別為Br,Cl,CH3SO3,Br,Cl,Cl,Cl, CH3SO3,Cl;R取代基分別為N-C7H15-,N-C9H19,N-C11H23-,C6H5-,4-CH3OC6H4-,4-FC6H4-, 4-MeC6H4-,C6H5CH2CH2-,2-呋喃基.以下以二正辛基胺(Ⅳ-1)的合成反應為例說明.

在氬氣保護下,向干燥的10 m L的N,N-二甲基甲酰胺(DM F)中加入0.44 g,60%的氫化鈉,在攪拌下分批加入0.86 g的對甲苯磺酰胺(Ⅰ),直到沒有氣體產生;然后,一次性加入2.03 g的1-溴正辛烷(Ⅱ),升溫到50℃,反應3 min,經薄層色譜檢測(石油醚和乙酸乙酯的體積比為20∶1)至反應結束.最后,加入50 m L的乙酸乙酯進行淬滅反應,用3×20 m L的水洗滌,經無水硫酸鈉干燥,并減壓濃縮干制,可得N,N-二正辛基對甲苯磺酰胺(Ⅲ-1),測得產品質量為1.63 g的,產率為100%.

將1.63 g的仲胺Ⅲ-1懸浮于50 m L甲醇中,加入0.8 g的光亮鎂條,在室溫下攪拌過夜.反應結束后,用濃HCl調節p H值為1,將所得固體過濾,即為二正辛基胺的鹽酸鹽,測得產品質量為1.25 g,收率為90%.將鹽酸鹽溶于20 m L的二氯甲烷中,用2 mol·L-1NaOH水溶液調節p H值大于8,分離出二氯甲烷層;然后用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮干,可得到1.08 g的游離堿——二正辛基胺Ⅳ-1.

取少量游離堿樣品經柱層析純化后,由核磁共振氫譜(1H NM R)確證結構,如表1所示.其他仲胺(Ⅳ-2～Ⅳ-9)的合成均參考此操作,核磁共振氫譜確證結構也如表1所示.表1中:J為耦合常數.

1.3 N,N-二芐基甲酰胺二甲基縮醛的合成及結構確證

將1.97 g的合成物二芐基胺(Ⅳ-4)與10 m L的N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(DM FDMA)回流24 m in,減壓濃縮除去過量的DM FDM A.殘留物即為化合物V-4,產品質量為2.30 g,黃色油狀物,產率(η)為85%,產物經核磁共振氫譜(1H NM R)確證結構(表1).其合成反應式如下:

表1 化合物的1H NMR譜圖數據Tab.1 1H NMR spectroscopy data of target compouds

2 結果與討論

2.1 烷基化反應

以二芐基胺的合成為例,考察溶劑對烷基化反應收率的影響.結果表明,當以DM F為溶劑時,反應在室溫反應時間長達12 min,且原料始終消耗不完,收率為88%;而當溫度升高到50℃,反應結果很好,時間大大縮短,只需要3 min即可反應完全,收率為100%.當以四氫呋喃、二氧六環、甲苯為溶劑時,雖然溫度達到了溶劑的回流點,但反應速度均較DM F慢,反應收率也較低,對應的收率分別為65%,78%,33%.

究其原因在于,烷基化反應屬于親核取代反應,影響該反應的因素主要是溶劑、溫度和反應時間.極性非質子溶劑因其對物料具有良好的溶解性而顯著提高反應收率,升高溫度可以加快反應速度,有效縮短反應時間.

2.2 脫保護反應

對甲苯磺酰基的脫除有多種方法,如溴化氫/醋酸回流、萘鈉還原、鋰氨還原等[9].這些方法的條件比較苛刻,需要用到危險的堿金屬試劑(如鈉,鋰).文中采用較便宜安全的金屬鎂,以甲醇為溶劑,在室溫下就能順利脫除對甲苯磺酰基[10],且收率達到90%.相比較而言,該方法更易于操作.

3 結束語

合成了9個脂肪仲胺化合物,產率達90%,產品結構經核磁共振氫譜得到確證.相比較傳統的仲胺合成方法(N-烷基化法和還原胺化法),所報道的方法選擇性高、副產物少、收率較高、操作簡便、條件溫和、無需特殊設備.所合成的仲胺可與DM FDMA進行胺交換,制得N,N-二取代甲酰胺二甲基縮醛,進一步拓展了該方法的應用范圍.

華東理工大學藥學院段文虎教授給予指導和支持,特此致謝.

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Synthesis of Secondary Fatty Am ines via Protection-Alkylation-Deproection Process

LUO Guang-shun
(School of Pharmacy,East China University of Science and Technology,Shanghai 200237,China)

A series of secondary amines were synthesized via alkylation and dep rotection of p-toluene sulfonamide w ith a yield of 90%in two steps.The structures of the secondary amines were confirmed by1H NMR spectroscopy.Reacting the synthesized dibenzyl amine w ith DM FDMA gave N,N-dibenzyl formamide dimethyl acetal,w hich expanded the application scope of thismethod.

secondary amine;p-toluene sulfonamide;alkylation,dep rotection;DM FDMA

O 625.62

A

(責任編輯:黃曉楠 英文審校:陳國華)

1000-5013(2010)05-0539-03

2009-12-21

羅光順(1981-),男,博士,主要從事制藥工程與技術的研究.E-mail:guangshun.luo@gmail.com.

國家自然科學基金資助項目(30721005)