蛇床子素化合物合成研究進展

厲丹裴文

（浙江工業大學化學工程與材料學院，杭州 310014）

蛇床子素化合物合成研究進展

厲丹裴文

（浙江工業大學化學工程與材料學院，杭州 310014）

敘述了蛇床子素化合物合成方法研究進展，分別對Claisen重排、Freidel-Crafts烷基化、自由基反應和烯烴置換反應合成蛇床子素化合物的方法進行了概括和總結。

蛇床子素；合成；進展

1909年，Herzog和Krohn從傘形科植物歐前胡（Imperatoria Ostruthium L.）的根中首次得到蛇床子素化合物以來，人們對蛇床子素化合物的藥理活性展開了大量的研究，發現了蛇床子素化合物的多種藥理作用[1]。如抗心率失常、抗癌、抗衰老、抗炎止癢以及增強記憶力等[2-7]。由此，蛇床子素化合物的藥理活性和構效關系引起了人們的廣泛關注，也展開了一些合成方法學的研究[8-10]。

目前蛇床子素化合物的合成路線概括起來主要分為Claisen重排、Freidel-Crafts烷基化、自由基反應和烯烴置換反應4條合成路線。因此，為了深入開展蛇床子素化合物的合成研究，本文中對蛇床子素化合物的合成方法進行了概括和總結。

1 Claisen重排

1933年，Spath確定了蛇床子素5的結構之后，首次合成了蛇床子素5[11-12]。Spath利用2-羥基-4-甲氧基苯甲醛1鈉鹽與1-溴-3-甲基-2-丁烯2反應得到烯丙基醚化合物3，然后經Claisen重排得到4，收率為19.6%，最后再通過Perkin縮合反應得到了蛇床子素5：

Spath的合成思路為后來的許多學者所采用。但是該反應步驟較多，并且2-羥基-4-甲氧基苯甲醛1進行Claisen重排時，副產物多、收率低。

1972年，Murayama M在直接利用苯甲醛1進行Claisen重排反應的基礎上，對4的合成進行了研究，結果1的鉀鹽在苯溶劑中與2反應，得到了中間產物4，但是收率只有37.2%。在該工作中Murayama M找到了最佳的反應溶劑，提高了中間產物4的收率[13]。

1970年，Murray RDH也采用Claisen重排方法合成蛇床子素化合物10a，利用7-羥基香豆素6a與3-氯-3-甲基-1-丁炔7在丙酮回流條件下反應得到香豆素醚8a，加氫還原得到9a，最后在130℃高溫條件下重排得到了10a，收率為74%[14]。反應式為：

其中，a：R1=H，R2=H；b：R1=I，R2=H；c：R1=H，R2=C（CH3）2CHCH2。

Murray RDH直接以香豆素作為底物，利用Claisen重排反應高收率地制得了蛇床子素化合物，但是，仍然存在反應步驟長的問題。

1985年，Borges CJ等以6b為原料與7反應得到了8b，然后8b通過催化加氫得到9b，最后經Claisen重排得到了產物10b[15]。但只是以一種副產物形式得到了蛇床子素化合物。

1987年，Massanet等利用6b合成了9b，然后將9b分別在N,N-二甲基苯胺（DEA）和乙酸酐、醋酸鈉溶液中進行Claisen重排得到了蛇床子素化合物10b，收率分別為25%和31%[16]。

1990年，Salva J等直接在香豆素環上進行Claisen重排的方法合成了8-異戊烯基-7-甲氧基-3-（3,3-二甲基丙烯基）香豆素10c，收率為80%。Salva J等還并利用10c反應得到了蛇床子素化合物 11，收率為 92%[17]：

2009年，Hang J和Yasumasa H利用12一步合成了9a（Scheme 4），不需要加氫還原，然后直接Claisen重排反應合成了10a，收率為71%[18-19]：

Hang J和Yasumasa H解決了Claisen重排步驟長的問題，但是原料12不易制得。

2 Freidel-Crafts烷基化

1964年，Schwarz J等利用1-溴-3-甲基-2-丁烯2對7-羥基-6-甲氧基-4-甲基香豆素13a進行烷基化反應得到了8-異戊烯基-7-羥基-6-甲氧基-4-甲基香豆素14a，收率為47%[20]。反應式如下：

其中，a：R1=OMe，R2=H，R3=Me；b：R1=H，R2=H，R3=H；c：R1=OCH2CHC （CH3）2，R2=OCH2CHC （CH3）2，R3=Ph。

Schwarz J首次利用Freidel-Crafts烷基化一步反應高收率的合成了蛇床子素化合物，但是需要以價格昂貴的無水五氧化二磷為催化劑，反應條件苛刻，限制了它的廣泛應用。

1986年，George B等以酸性氧化物三氧化鋁為催化劑，得到了7-羥基-8-異戊烯基香豆素14b，產率為29%[21]。George B使用的是一種可重復使用的綠色催化劑，但是此催化劑作用下反應所需時間長，收率較低。

2006年，Imad R等人利用相轉移催化劑四丁基氫氧化銨合成了8-異戊烯基-6,7-異戊烯醚基-4-苯基香豆素14c，收率為17%，仍然存在收率較低的問題[22]。

3 自由基反應

2004年，Mourad D等人首先將取代香豆素15溶解于苯和四氫呋喃的混合溶劑（體積比為1：1）中，然后加入2，在四丁基氫化物（THB）和催化劑偶氮二異丁腈（AIBN）條件下回流24 h，后處理得到了蛇床子素化合物16，收率約為40%[23]：

其中，a：R1=Br，R2=H；b：R1=H，R2=I。

由10a進一步轉化得到了5：

Mourad D利用了自由基反應代替了取代反應，反應條件溫和，收率有所提高。

Mourad D假設的反應機理為，羥基在這個自由基反應中是起決定作用的，并且7位上的氧原子起著基礎性作用，形成了a、b、c、d和e共振體。由于共振體b的作用，保持了8-位上碳自由基的吡喃酮環[23]：

4 烯烴置換反應

2009年，Jakob M和Mark JC利用烯烴置換反應得到了10a，收率高達90%[24]。其過程是在Grubbs第2代催化劑（名稱為1,3-雙（2,4,6-三甲基苯基）-2-（咪唑烷亞基）（二氯苯亞甲基）（三環己基膦）釕）的二氯甲烷溶液中，將8-丙烯基-7-羥基香豆素17與2-甲基-2-丁烯18進行互換得到了10a：

此反應收率高，反應條件溫和；但是所需原料不易制得，并且催化劑價格昂貴。

5 結束語

合成蛇床子素化合物主要采用的合成路線為Claisen重排，此路線原料易得、操作簡單，且收率較高；其他合成路線即Freidel-Crafts烷基化、自由基反應及烯烴置換反應，所需反應步驟少、反應條件溫和。目前關于蛇床子素化合物的合成路線報道較少，研究出一條收率高、選擇性高的合成新路線，具有十分重要的意義。

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The Progress of Osthole Synthesis Research

Li Dan,Pei Wen
（College of Chemical Engineering and Materials,Zhejiang University of Technology,Hangzhou 310014）

Development of Osthole synthesis method is reviewed,which includes Freidel-Crafts reaction,the Claisen rearrangement,the free radical reaction and olefin crossmetathesis.

osthole;synthesis;review

TQ253.1

A DOI10.3969/j.issn.1006-6829.2010.05.0011

*通訊聯系人。E-mail：peiwen58@zjut.edu.cn

2010-04-09