中藥對Ⅱ相藥物代謝酶GST和UGT的影響Δ

韓永龍，李丹，孫習鵬，郭澄#（.上海交通大學附屬第六人民醫院藥劑科，上海市200233；2.上海中醫藥大學，上海市 20203；3.大慶油田總醫院臨床藥學科，大慶市 6300）

中藥雖然成分復雜，但藥效的物質基礎大多數仍要通過藥物代謝酶代謝，或對藥物代謝酶產生誘導或抑制作用，從而影響其它藥物的代謝或產生藥物相互作用，對藥物的有效性和安全性產生影響。因此，從藥物代謝酶的角度研究中藥，既有利于從分子水平探討中藥的作用機制，又有可能揭示中藥-西藥或中藥-中藥之間產生相互作用的關系，對提高中藥的有效性和安全性具有重要的意義。以前，國內、外均偏重于研究中藥與細胞色素P450酶的相互作用[1～3]，但隨著對藥物代謝酶研究的深入，Ⅱ相酶系在藥物發現和發展中變得越來越重要。因此，近年來中藥對Ⅱ相藥物代謝酶影響的研究也逐漸增多。本文著重就中藥對Ⅱ相藥物代謝酶谷胱甘肽硫轉移酶（Glutathione S-transferase，GST）和尿苷二磷酸葡糖醛酸轉移酶（UDP-glucuronyltransferase，UGT）影響的進展進行綜述，以供大家參考。

1 主要Ⅱ相藥物代謝酶簡介

藥物代謝酶是參與各種化學物質在體內進行生物轉化的重要酶系，按其催化反應類型可分為Ⅰ相酶系和Ⅱ相酶系。Ⅱ相酶主要包括UGT、GST、磺基轉移酶（ST）、巰嘌呤甲基轉移酶（TPMT）、N-乙?；D移酶（N-acetyltransferase，NAT）和兒茶酚鄰位甲基轉移酶（COMT）等。Ⅱ相酶系中的各種酶的比例分布見圖1。其參與糖苷結合、硫酸化、甲基化、乙酰化、氨基酸結合、谷胱甘肽結合、脂肪酸結合、縮合反應等結合反應，使產生的代謝產物具有更大的水溶性，加速藥物或化學毒物本身及代謝產物以結合物的形式排出體外，這才產生了真正意義上的對藥物的解毒作用。

圖1 Ⅱ相酶系中的各種酶的比例分布

1.1 GST[4，5]

GST（EC 2.5.1.18）是一個同源二聚體酶的超基因家族，是普遍存在于各種生物體內的Ⅱ相代謝酶，它能催化還原型谷胱甘肽（GSH）與各種親脂性和親電子底物的結合反應，且具有廣泛的底物專一性，是體內重要的解毒酶系之一。GST幾乎在所有的細胞和組織中都有表達，以肝臟、結腸和生殖腺中表達最高。GST的生物學功能主要是減少GSH的酸解離常數，使得其具去質子化作用及有更多的反應性巰基形成，從而催化其與親電性物質軛合。環境中許多化學致癌物（如多環芳烴類化合物）和烷化劑等化療藥物均為親電性物質。所以，GST既能代謝化學致癌物，以保護機體，又能使機體產生耐藥性。綜觀GST的作用主要有：（1）催化GSH的巰基攻擊親電性物質的親電中心，產生一種硫醚連接的谷胱甘肽結合物，經腎排出體外。（2）以高親和力直接結合膽紅素、甾醇和其它親脂性物質。（3）某些GST具有GSH過氧化酶活性，即具有抑制脂質過氧化作用?？梢?，GST在生物體內主要以一種解毒酶的形式出現。不過，近幾年的研究也發現，GST同工酶對一些底物具解毒作用（如1，2-環氧3-丙烷），而對另一些底物（如乙基二溴化物、亞甲基二鹵化物）卻能激活其毒性。

1.2 UGT[6，7]

UGT（EC 2.4.1.17）是化學物質在生物體內進行第Ⅱ相生物轉化時最重要的一種微粒體酶。UGT廣泛分布于機體的各種組織，如腦、前列腺、子宮、乳房、胎盤、腎臟等，其中以肝臟中該酶的活性最高。在所有通過Ⅱ相酶代謝的藥物中，有大約35%是通過UGT代謝的。該酶能催化葡糖醛酸與大量的內源性化學物質（如膽紅素、短鏈脂肪酸、膽汁酸和脂溶性的維生素等）和外源性化學物質（如藥物、致癌物、殺蟲劑等）進行葡糖醛酸結合反應，以羥基、羧基、磺基、羰基、氨基酸化合物為底物，把親脂性分子轉化為親水性物質，增加轉運入排泄器官的量，并且更有效地從尿或膽汁中排除出體外，這也是機體的一個解毒的過程。它能導致代謝物失活，修飾毒物的藥理活性，然而越來越多的證據表明葡糖醛酸化也可導致底物生物活性的增加。此外，UGT在代謝類固醇和甲狀腺激素的過程中也表現出了重要的生理作用。同時，它也能參與大腦中糖脂的生物合成以及芳香類物質的消除。由于UGT能對許多藥物進行代謝，近年來還被廣泛應用于抗腫瘤藥的代謝研究當中。

2 中藥對GST和UGT的影響

近年來，中藥對GST和UGT影響的研究不斷深入，已經研究了多種中藥有效成分、中藥或其提取物以及中藥復方對多種GST和UGT亞型的影響。

2.1 中藥有效成分對GST和UGT的影響

在現有的中藥對GST和UGT影響的研究中，對中藥有效成分的研究還是比較多的，其中黃酮類成分[8]因多是藥食兼用，所以對GST和UGT影響的研究最多，其次生物堿、醌類、苷類等對GST和UGT影響的研究也有報道。Ueng YF等[9]研究了黃芩中的主要黃酮黃芩素和漢黃芩素在C57BL/6J鼠體內對UGT和GST的影響。結果顯示二者都能抑制肝腎內UGT的活性，對細胞質內GST的活性沒有影響，也顯示出二者均能調節藥物代謝酶，且調節也具有組織特異性。Sridar C等[10]研究水飛薊素時發現，水飛薊素能抑制重組UGT 1A1、1A6、1A9、2B7、2B15催化的7-羥基-4-三氟胸苷的葡萄糖醛酸化，是UGT 1A1潛在的抑制劑，對1A1的抑制強度是1A9的14倍，是1A6的20倍。

肖希斌等[11]研究甲基蓮心堿（Nef）時發現，Nef在清除細胞內氧自由基的同時減輕了細胞的氧化應激狀態，此過程很可能下調了細胞內GSH相關酶系統的表達，使細胞合成GSH減少，下調GST-π的轉錄與表達，從而增強腫瘤細胞對藥物的敏感性。Fujisaki H等[12]研究發現，馬錢子堿和番木鱉堿能輕微增加1-氯-2，4-二硝基苯引起細胞質中GST的活性，且很明顯；也能增加4-硝基苯酚引起的微粒體中UGT的活性。然而，其卻沒有誘導4-羥基聯苯引起的UGT的活性，嗎啡的3位葡糖醛酸化也沒有被增強也支持了這個數據。提示馬錢子堿和番木鱉堿對UGT的作用機制不同于苯巴比妥的誘導作用。

楊秀芬等[13]研究發現，丹參酮能顯著增加大鼠肝臟的GST活性，但腎微粒體和肺S9部分的GST活性沒變化；馬世玉等[14]的研究也證實了這一點，丹參酮能誘導大鼠肝微粒體GST的活性升高，但腎微粒體的GST活性沒顯著影響，表明丹參酮對GST的作用具有組織特異性。但Ueng YF等[15]通過研究發現，丹參酮中有效成分丹參酮ⅡA對UGT和GST均無顯著影響。袁靖等[16]研究了虎杖苷對肝臟藥物代謝酶的影響，發現小鼠連續多次灌服虎杖苷后可顯著提高其肝臟蛋白質含量，肝指數、肝微粒體細胞色素P450、b5含量和NADPH細胞色素c還原酶活性未見明顯變化，肝GST和UDPGT活性顯著下降。得出了虎杖苷對小鼠肝微粒體Ⅰ相酶沒有明顯作用，但抑制Ⅱ相酶UGT和GST的結論。Kang JJ等[17]的研究發現，京尼平苷能引起肝重比增加11%，增加總谷胱甘肽60%，增加細胞質中GST活性40%。Kuo WH等[18，19]的研究發現，京尼平苷對GST的誘導呈劑量和時間依賴性，能誘導增加GST M1和GST M2的蛋白水平，對GSTA1效果不明顯。

2.2 中藥及其提取物對GST和UGT的影響

Ueng YF等[20]對吳茱萸的水提物和醇提物對酶的影響進行了研究，發現在吳茱萸的甲醇提取物能提高肝臟中UGT和GST的活性，吳茱萸的水提物能提高UGT的活性而不影響GST的活性；2種提取物對腎臟中UGT和GST的活性均無顯著影響。Chang KT等[21]研究發現，穿心蓮的乙醇提取物和乙酸乙酯提取物均呈劑量依賴地誘導大鼠原代肝細胞中GST-π蛋白和mRNA的表達，穿心蓮的主要有效成分穿心蓮內酯也有同樣的作用。認為這種誘導效應可能與PI3K/Akt途徑有關，GSTP enhancer 1對誘導也是重要的。Gum SI等[22]研究發現，人參水提物能通過酶誘導的Nrf2/ARE途徑顯著增加GST A2、A3、M2的基因表達，由于代謝調節的結果（既有代謝酶活化的抑制也有親電子解毒的增強）導致有效的對抗苯并芘誘導的肝毒性，認為人參是一種潛在的化學預防劑。

2.3 中藥復方對GST和UGT的影響

Ueng YF等[23]用吳茱萸湯處理C57BL/6J小鼠后，發現對它的肝和腎中UGT和GST的活性均無顯著影響。Yao HT等[24]用生脈散處理大鼠后，發現能增加其血漿和肝臟中的谷胱甘肽的水平，但對肝臟和心臟中GST的活性無顯著影響。王勝春等[25]觀察五靈膠囊對小鼠免疫功能的影響時發現，五靈膠囊能降低戊巴比妥鈉誘導升高的GST。

從上面已有的研究中，我們可以看出中藥對Ⅱ相藥物代謝酶GST和UGT影響的研究，無論從論文數量上還是研究深度上都與中藥對細胞色素P450酶影響的研究有很大的差距。中藥對細胞色素P450酶影響，研究內容已從測總細胞色素P450酶含量的變化深入到了對具體酶型的影響和對調節通路的研究，而這些內容在中藥對Ⅱ相藥物代謝酶GST和UGT影響的研究中才剛起步。

3 結語

隨著對Ⅱ相藥物代謝酶GST和UGT的功能、調控及表達的進一步認識，發現有不少藥物都是通過其進行代謝的，還有一些藥物對Ⅱ相藥物代謝酶GST和UGT有誘導或抑制作用。由于中藥成分復雜，一旦抑制或誘導Ⅱ相藥物代謝酶GST和UGT的一個或多個亞型，則與其同時或前后序貫使用的同一亞型代謝的其它中、西藥物血藥濃度就會改變，使其藥效降低，甚至導致不良反應增加。在今后的研究中應該多借鑒現代醫學的先進方法和技術（如現代分析化學、分子生物學等），先對一種有效成分進行GST或UGT的多種亞型研究，再對同一種藥材通過多種提取方法得到的不同組分進行多個亞型的研究，最后研究中藥復方對GST和UGT的影響。通過深入研究中藥對Ⅱ相藥物代謝酶GST和UGT的影響，中藥與其它藥物相互作用的機制，不但可以促進臨床合理用藥，還能提高中藥使用的有效性和安全性，有助于推動中藥研究的現代化進程。

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