高齡患者應用頭孢米諾鈉致凝血功能障礙(附5例報告)

穆 靜,安 磊,王曉伶,楊 玲

(北京市回民醫院神經內科,北京,100054)

作為新一代頭孢類抗生素,頭孢米諾鈉抗菌作用優于其它三代頭孢菌素,具有體內分布廣泛,抗菌譜廣,耐β-內酰胺酶,雙重殺菌機制,短時間內殺菌,不良反應發生率低等特點,特別適合于中重度感染的初始經驗性治療,對提高初始治療的成功率有積極的影響。因此,近十年來頭孢米諾鈉已廣泛應用于臨床各科抗菌治療。頭孢菌素類抗生素可引起的凝血功能障礙而導致出血[1-4],北京市回民醫院急診科、神經內科、康復科于2007年11月～2009年3月應用頭孢米諾鈉于下呼吸道感染患者,相繼出現5例不同程度的凝血功能障礙導致嘔血、血尿、黑便等現象,現對其臨床資料進行回顧性分析,報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2007年11月～2009年3月本院急診科、神經內科、康復科應用頭孢米諾鈉治療下呼吸道感染出現凝血功能障礙患者5例。男2例、女3例,年齡82～89歲,平均(86±2.6)歲。其中原發疾病為老年癡呆1例,腦卒中4例;伴慢性腎功能不全4例,低蛋白血癥4例,低氧血癥5例。入院后均使用頭孢米諾鈉2～4 g/d,0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液溶解靜脈滴注,總量20～40 g,持續時間5～12 d,均未聯合使用其它抗生素。

1.2 方法

收集5例患者的病歷資料進行回顧性分析,排除血液系統疾病、彌散性血管內凝血、應激性出血可能,記錄患者用藥后凝血功能障礙臨床表現、發生時間和轉歸以及用藥前后凝血功能指標、血小板(PLT)、尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)、丙氨酸基轉移酶(ALT)、血鈣(Ca2+)等指標的測定結果。

2 結 果

2.1 凝血功能障礙發生情況

從開始使用頭孢米諾鈉到臨床出現凝血功能障礙時間為5～12 d,平均(8.4±2.6)d,主要表現為嘔血、血尿、黑便、創面滲血。輕者僅表現為鏡下血尿,重者出現上消化道大出血,1例患者同時出現痰中帶血、肉眼血尿和褥瘡創面滲血。

2.2 患者用藥前后凝血指標比較

5例患者均無血液病史,用藥前后比較凝血酶原時間(PT)、凝血活酶時間(APTT)、國際標準化比值(INR)用藥后顯著延長(PT t=-3.638,P=0.022;APTT t=-3.236,P=0.032;INR t=-3.493,P=0.025),凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(Fbg)、血小板、肝功能、腎功能、血鈣用藥前后均無統計學顯著性差異(見表1)。

表1 5例高齡患者應用頭孢米諾鈉前后凝血指標結果比較

2.3 處理和轉歸

5例患者一經考慮為藥物相關性凝血功能障礙,均給予停用頭孢米諾鈉,并予奧美拉唑、氨甲環酸、立止血等治療,同時維生素K110 mg/d肌注2～3 d,其中1例輸懸浮紅細胞2 U,1例輸新鮮冰凍血漿400 mL。結果3例死亡,2例好轉,好轉者24～48 h復查凝血指標INR<2.0。

3 討 論

社會老齡化導致的高齡老人日益增多,其用藥安全性的問題引起廣泛關注。β-內酰胺類抗生素常見不良反應除過敏反應,大劑量所致中樞神經系統毒性反應外,對凝血功能的影響不容忽視,高齡老人尤為突出。本文回顧分析5例平均年齡(86±2.6)歲的高齡患者,在應用頭孢米諾鈉后出現不同程度的凝血功能障礙,希望引起臨床重視。

Yasunaga等[5]在1990年即報道了頭孢米諾鈉對凝血系統的影響,用藥后導致PT,APTT明顯延長,而未見血小板減少,與本組病例觀察到的結果一致。此前,頭孢哌酮是以往報道最多的引起凝血功能障礙的β-內酰胺類抗生素[1]。β-內酰胺類抗生素在臨床上的作用機理均相似,其引起凝血功能障礙的機理也類似。VitK依賴性低凝血酶原血癥是引起凝血功能障礙最主要原因。有眾多關于β-內酰胺類抗生素引起VitK缺乏所致的PT延長或(和)出血的報告[6-8]。人體的VitK來自于食物和腸道細菌的合成,營養不良攝入不足可導致VitK缺乏,β-內酰胺類抗生素通過抑制和殺滅腸道正常菌群,導致VitK合成障礙,需VitK參與才能在肝細胞中合成的VitK依賴性凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)就不能正常合成,血液缺乏正常的凝血因子,則凝血功能出現異常。另外近年來大量的藥理研究也證實,β-內酰胺類抗生素特別是含有甲噻四唑基團(MTT)側鏈的頭孢菌素還可直接抑制微粒體的羧化活性或VitK氧化還原酶,影響依賴VitK的凝血因子羧基化,引起VitK依賴性凝血因子缺乏[9]。頭孢米諾鈉在其3位側鏈上恰恰具有MTT基團。頭孢甲肟(Cefmenoxime,CMX)、頭孢替坦(Cefotetan,CT T)以及頭孢美唑(Cefmetazole,CMZ)等,也有MTT基團,故也可能出現這種凝血功能異常,應引起注意。大劑量、長時間使用第三代頭孢菌素還可引起血小板功能障礙而導致凝血功能異常,其原因是通過免疫介導引起免疫反應而破壞血小板,或藥物競爭性地與血小板膜受體結合,削弱了血小板聚集功能,從而導致出血。本組病例均無血小板減少,但不排除血小板聚集功能受抑制促進凝血功能障礙。

從本組觀察病例中發現,4例伴有不同程度的腎功能衰竭、營養不良、低蛋白血癥、低氧血癥,其中3例死亡。1例雖未伴有上述危險因素,但是長期鼻飼病人,經治療好轉。每例應用頭孢米諾鈉總量為20～40 g,從開始使用到臨床出現凝血功能障礙時間為5～12 d,平均(8.4±2.6)d。劉云芳[9]等研究發現青霉素、頭孢哌酮血藥濃度增加,PT,APTT明顯延長,且隨著藥物濃度的增加而時間延長越多,說明藥物濃度與凝血功能成正相關。高齡患者常伴有營養不良、進食困難、攝入不足、腎功能減退,使用頭孢米諾鈉后會使血藥濃度迅速增加,在大劑量給藥、長時間使用后會更加明顯,繼而引起凝血功能障礙和臨床出血影響預后。

[1]譚清武,李慶華.頭孢哌酮/舒巴坦致嚴重凝血功能障礙[J].藥物不良反應雜志,2005,7(3):210.

[2]林叢森,劉占濱,金炫煜.頭孢類抗生素引起的出血傾向[J].黑龍江醫藥,1997,10(3):187.

[3]郝良純,魯文榮.藥物相關的凝血、止血障礙[J].中國小兒急救醫學,2006,13(4):310.

[4]呂曉紅,高全杰.藥物治療相關性出凝血障礙3例[J].重慶醫學,2008,37(22):2546.

[5]Yasunaga K,Nakagawa M,Kakishita E.Study on effects of cefminox sodium on blood coagulation system[J].Jpn J Antibiot,1990,43(9):1588.

[6]Shimada K,Matsuda T,Inamatsu T,et al.Bleeding secondary to vitamin K deficiency in patients receiving parenteral cephem antibiotics[J].J Antimicrob Chemother,1984,14(Suppl B):325.

[7]Hirata N,Kanaya N,Shimizu H,et al.Suspicious case of epidural hematoma due to coagulopathy caused by vitamin K deficiency associated with antibiotics[J].Masui,2007,56(2):181.

[8]Kikuchi S,Ando A,Minato K.Acquired coagulopathy caused by administration of parenteral broad-spectrum antibiotics[J].Rinsho Byori,1991,39(1):83.

[9]劉云芳,楊舒.β-內酰胺類抗生素對凝血功能影響的研究[J].現代檢驗醫學雜志,2008,23(4):118.