吲哚美辛對腦梗死急性期炎癥反應的影響

王 巖, 閆麗儒, 呂蔓華, 許美玲, 紀 輝

隨著分子生物學、分子免疫學的深入發(fā)展,炎癥反應在腦缺血再灌注損傷中的作用越來越受到重視。大量研究表明,急性炎癥反應在再灌注所引發(fā)的繼發(fā)性腦損傷中起著關鍵作用,腦梗死急性期有效地控制炎癥反應對神經功能的恢復起著重要作用。本實驗通過觀察炎癥反應的重要因子 C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)及可溶性細胞間粘附分子-1(soluble intercellular adhesion molecule-1,sICAM-1)的含量變化,研究吲哚美辛控制腦梗死急性期炎癥反應的有效性及安全性。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選取2008年12月～2009年10月在我院神經內科住院的 60例發(fā)病在 24h內的急性腦梗死(ACI)患者,均符合全國第四屆腦血管病學術會議修訂的診斷標準,并經頭部 CT或 MRI證實。排除以下可能影響研究結果的情況：(1)半年內患心肌梗死、其他血管閉塞性疾病、嚴重創(chuàng)傷或重大手術者;(2)患各種急慢性炎癥、腫瘤、結締組織疾病者;(3)嚴重胃腸疾病或有胃腸手術史、可能影響藥物吸收者;(4)應用炎癥抑制藥物及/或免疫抑制劑者;(5)既往有腦部器質性疾病導致神經功能障礙者;(6)明顯的肝腎或心功能衰竭者。60例ACI患者隨機分為兩組：(1)吲哚美辛治療組：30例 ,男 18例,女 12例;年齡 52 ～76歲,平均(60.2 ±3.9)歲 ;病程 1.5h～ 21h,平均 12.4h。 (2)常規(guī)治療組：30例,男 16例,女 14例;年齡 50～74歲 ,平均(61.4±2.7)歲;病程 1h～23h,平均 11.9h。兩組間性別、年齡及病程差異無統(tǒng)計學意義。另選取在我院正常體檢者 30人組成健康對照組：男 19例,女11例 ,年齡 53～79歲 ,平均(63.2±4.1)歲。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組均給予抗血小板聚集、腦保護劑、降顱壓、活血化瘀、調控血壓等常規(guī)治療14d。入院后第 2天起吲哚美辛治療組給予口服吲哚美辛 25mg,3次/d,連用 7d;常規(guī)治療組給予口服安慰劑,3次/d,連用 7d。

1.2.2 血清 CRP及 sICAM-1水平檢測 正常對照組空腹采靜脈血 6ml,吲哚美辛治療組及常規(guī)治療組均于入院后第 2天、第 7天、第 14天采空腹靜脈血 6ml,離心后取上清液保存于 -20℃冰箱中待測。血清 CRP測定采用全自動特種蛋白分析儀及速率散射比濁法測定,儀器及試劑為 Beckman公司產品;血清 sICAM-1濃度的檢測采用 ELISA方法,sICAM-1試劑盒購自深圳精美公司,用美國CIMIBIO128C型酶標儀測定。嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.2.3 神經功能缺損程度評分 對兩組 ACI患者于入院時和入院第 14天,由神經內科醫(yī)師采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表神經功能受損程度(NIHSS)方法進行評定。

1.2.4 副反應事件 應用吲哚美辛后如出現相關副反應,則詳細記錄;如有嚴重副反應,則立即停藥,退出實驗。

1.3 統(tǒng)計學方法 數據采用 SPSS11.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計學處理,結果以均數 ±標準差(±s)表示,治療前后比較采用配對 t檢驗,組間比較采用成組 t檢驗。

2 結 果

2.1 兩組治療前后血清 sICAM-1含量比較健康對照組 sICAM-1測定值為 205.43±53.41ng/ml。吲哚美辛治療組、常規(guī)治療組治療前血清 sICAM-1含量較正常對照組顯著升高(P＜0.01);治療后較治療前顯著下降(P＜0.01);吲哚美辛治療組較常規(guī)治療組下降顯著(P＜0.05),于第 14天接近正常對照組;而常規(guī)治療組于第 14天仍高于正常對照組(見表1)。

2.2 兩組治療前后血清 CRP含量比較 健康對照組 CRP測定值為 4.6±1.9mg/L。吲哚美辛治療組、常規(guī)治療組治療前及治療后血清 CRP含量較正常對照組顯著升高(P＜0.01),以第 7天升高最顯著,之后逐漸降低;治療后較治療前顯著下降(P＜0.01);吲哚美辛治療組較常規(guī)治療組下降顯著(P＜0.01)(見表2)。

2.3 兩組治療前后 NIHSS比較 吲哚美辛治療組治療前后 NIHSS值分別為 13.35±6.27、8.24±5.26;常規(guī)治療組治療前后 NIHSS值分別為12.93±5.82、10.65±4.53。兩組治療 14d后 NIHSS較治療前顯著下降(P＜0.01),吲哚美辛治療組較常規(guī)治療組下降明顯(P＜0.05)。

2.4 副反應事件 吲哚美辛治療組 30例患者,出現惡心 3例,腹痛 2例,配以口服胃粘膜保護劑后緩解,其余患者耐受良好,未出現明顯副作用。

表1 兩組不同時間點 sICAM-1(ng/ml)比較

表2 兩組不同時間點 CRP(mg/L)的比較

3 討 論

目前,腦梗死急性期存在炎癥反應已得到公認。腦缺血再灌注時,氧自由基和其他信使激活炎性細胞因子和致炎癥酶原引起趨化因子釋放,粘附分子上調,白細胞和內皮細胞相互作用致白細胞粘附于血管內皮細胞阻塞微血管,導致微血管閉塞引發(fā)“無復流”現象。聚集的細胞釋放氧自由基、蛋白水解酶及細胞激動素等直接損傷內皮細胞導致血腦屏障破壞,繼發(fā)腦水腫、腦出血及神經元的損傷。同時,活化的白細胞在微血管內聚集,又釋放大量的炎性介質和細胞因子,吸引更多的中性粒細胞聚集、浸潤,加重炎癥反應,造成惡性循環(huán)[1]。

白細胞穿越血腦屏障進入腦實質是腦內炎癥反應發(fā)生的關鍵步驟,而粘附分子能協(xié)助白細胞粘附并跨越內皮細胞遷移。ICAM-1是與腦缺血再灌注損傷有關的代表性粘附分子之一。在正常情況下ICAM-1很少表達或不表達,當受到炎性細胞因子(如 IL-1、TNF-a和 IFN-7等)、內毒素等刺激后,其分子數量和功能可明顯上調,參與組織損傷。ICAM-1分為膜型 ICAM-1和 sICAM-1。sICAM-1來源于：(1)細胞表面黏附分子脫落進入血液循環(huán);(2)某些黏附分子的 mRNA存在著不同的剪接形式,其中有些翻譯后產物可能不表達在細胞表面,而是直接分泌進入血液。某些疾病狀態(tài)下 ICAM-1水平可顯著增高,因此檢測 sICAM-1水平可能成為監(jiān)測某些疾病的標志物[2]。目前,已經有抗粘附分子單克隆抗體成功地用于實驗鼠治療腦缺血再灌注損傷,且收到良好的效果,并證明有神經保護、減輕腦損傷的作用[3]。

CRP是在感染、炎癥或組織損傷時機體血漿中濃度迅速升高的一種天然免疫反應蛋白。實驗性腦卒中的研究[4]證實,局部腦缺血后 2h腦組織出現病理性改變,直接導致炎性介質白細胞介素(IL)的釋放,誘導 CRP的產生。臨床研究[5,6]表明 CRP水平與病情嚴重程度有關。CRP與腦梗死的嚴重程度相關的機制可能為：CRP在慢性炎癥過程中可以在動脈粥樣硬化病變局部沉積,誘發(fā)內皮細胞分泌和表達黏附分子和趨化因子,促使白介素(IL)-6和內皮素-1分泌,促進動脈內皮細胞表達纖溶酶原激活物抑制劑 -1(PAI-1),增加活性和擴大其他炎性介質的促炎癥效應,引起血管內膜損傷、血管痙攣和脂質代謝異常,導致纖溶系統(tǒng)失衡,進而引起血栓形成[7,8]。因此,CRP不僅是一種炎癥標記物,而且是腦梗死的致病因子,且能反應 ACI的病情嚴重程度。

本研究結果顯示,急性腦梗死患者血清 sICAM-1和 CRP水平明顯高于年齡和性別相匹配的健康對照組(P＜0.01),治療 14d后血清內水平明顯下降(P＜0.01)、神經功能缺損得到改善(P＜0.01),進一步證實 sICAM-1和 CRP可能參與了 ACI的發(fā)病過程,且在其發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。

吲哚美辛為非類固醇類抗炎藥,可選擇性地抑制環(huán)氧化酶從而減輕前列腺素的合成,抑制炎癥反應,包括抑制白細胞的趨化性及溶酶體酶的釋放、抑制血小板的的集聚等[9]。當腦組織在缺血、缺氧等損傷時,磷脂在磷脂酶 A 2的作用下轉變?yōu)榛ㄉ南┧?再經過環(huán)氧化酶途徑生成前列腺環(huán)素和血栓素,在此過程中,伴隨著大量自由基的產生。吲哚美辛可強烈地抑制環(huán)氧化酶活性、減少前列腺素的合成;同時還可抑制磷脂酶 A2的活性、減少花生四烯酸的產生、抑制脂質過氧化等。有研究發(fā)現吲哚美辛具有與自由基清除劑相同的效果[10]。本研究結果顯示,吲哚美辛干預后能使急性腦梗死患者血清 sICAM-1、CRP表達降低,神經功能缺損得到改善,并且耐受性較好。

綜上所述,腦梗死急性期存在炎癥反應,并加重患者神經功能的缺損;吲哚美辛有可能通過抑制炎癥反應達到腦保護作用,但詳細的作用機制尚待進一步研究。

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