依達拉奉聯合納洛酮治療急性大面積腦梗死的臨床研究

張 蓓, 李亞軍, 任會云, 王敏娟, 石少亭, 郭長江, 白 婧, 折 瀟

大面積腦梗死為神經科急危重癥,由于缺血致大片腦水腫引起嚴重顱內高壓及一系列并發癥,病死率和致殘率較高,目前尚無特效療法。新型神經保護劑依達拉奉(Edaravone)是羥自由基清除劑,阿片受體拮抗劑納洛酮(Naloxone)作為一種新型的血管活性藥物和腦細胞保護劑近年來亦廣泛應用于臨床。我院自2006年1月～2009年6月使用依達拉奉聯合納洛酮治療大面積腦梗死,取得較好的療效,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 依據全國第四屆腦血管病學術會議修訂的腦梗死診斷標準[1],行頭部 CT或MRI檢查確診的急性大面積腦梗死患者,并具備：(1)發病在 72h內的頸內動脈系統腦梗死;(2)首次發病或既往發病的肢體癱瘓后遺癥不影響神經功能評分的再發病者;(3)梗死灶最大直徑大于 5cm,并同時累及 2個或 2個以上腦葉[1];(4)未接受溶栓、亞低溫、手術等治療者;(5)無多臟器功能衰竭、嚴重感染等全身嚴重疾患。所有符合上述標準的入選病例共 88例,隨機分為對照組和治療組。對照組 45例,男 28例,女 17例;年齡39～78歲,平均(65.6±9.6)歲;從發病至接受藥物治療時間3～68h,平均(20.6±8.7)h;既往有高血壓病 32例,糖尿病13例,心臟病 9例,腦血管病 6例,血脂異常 31例;治療前NIHSS評分(22.22±7.62)。治療組 43例,男 27例,女 16例;年齡 41～76歲,平均(64.4±8.9)歲;從發病至接受藥物治療時間 2～64h,平均(19.7.6±9.3)h;既往有高血壓病 37例,糖尿病 9例,心臟病 7例,腦血管病 4例,血脂異常 27例;治療前 NIHSS評分(23.09±7.79)。兩組患者的年齡、性別、病程、既往史和神經功能缺損程度等差異無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 治療方法 兩組均給予脫水降顱壓(20%甘露醇等)、抑酸(質子泵抑制劑奧美拉唑等)、抗血小板聚集(腸溶阿司匹林或氯吡格雷)、改善微循環、調控血壓、血脂及血糖、維持水電解質平衡、防治感染及對癥支持治療,并加強護理。治療組在此基礎上加予依達拉奉 30mg/次,2次/d;納洛酮2mg/次,1次 /日,靜脈滴注,連續 14d。

1.3 療效評定及觀察指標 分別于治療前及治療后2w、1個月及 3個月采用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)進行神經功能缺損程度評分,日常生活能力(Activities of Daily Living,ADL)應用 Barthel指數(BI)評定。同時密切監測生命體征、血常規、尿常規、肝腎功能、血電解質、血脂、凝血功能和心電圖,并隨時記錄不良反應。

1.4 統計學方法 應用 SPSS13.0統計軟件進行分析,數據以均數 ±標準差(±s)表示,計量資料采用 t檢驗,計數資料采用 χ2檢驗。

2 結 果

2.1 死亡率 治療組死亡 5例(死亡率 11.63%),對照組共死亡 13例(死亡率 28.89%),其中治療組 4例、對照組11例均于發病 2w內死于腦疝、中樞性呼吸及循環衰竭,其余3例于發病第 36天、42天、61天死于感染,兩組死亡率經 χ2檢驗差異具有統計學意義(P＜0.05)。

2.2 神經功能及日常生活能力評定 對照組治療 2w時 NIHSS及BI較發病時尚無明顯變化(P＞0.05),治療 1個月、3個月時神經功能缺損及日常生活能力均有明顯改善(P＜0.01);治療組用藥后各時間點神經功能及日常生活能力均較治療前明顯提高(P＜0.01),且均優于相應時間的對照組(P＜0.05)(見表1)。

2.3 安全性 治療組有 1例轉氨酶輕度升高(ALT 47.2U/L,AST51.6U/L),1例外周血白細胞輕度降低(3.6×109/L),1例皮疹,未經停藥及治療均自行恢復;2例在滴注納洛酮過程中出現血壓輕度升高、煩躁,減慢滴速后緩解。兩組不良事件發生情況無統計學差異(P＞0.05)。

3 討 論

大面積腦梗死是指腦主干動脈發生閉塞而未能及時獲得充分的側支循環所引起的腦組織廣泛壞死、軟化,約占缺血卒中的 10% ～20%,臨床表現為起病急、進展快、病情重,致殘率和病死率高,目前對其的治療存在諸多爭議而且臨床療效并不理想。

近年來的研究表明,自由基及其誘發的“瀑布式”級聯反應在缺血性腦損傷中起著關鍵作用。依達拉奉(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮,MCI-186)是一種強效的自由基清除劑及抗氧化劑,具有親脂基團,易通過血腦屏障。通過：(1)清除羥自由基、抑制脂質過氧化反應,減少活性氧對組織的損害,抑制腦缺血后梗死區遲發性神經元死亡;(2)調節腦缺血后單胺類物質和花生四烯酸代謝;(3抑制腦血管痙攣,增加梗死周圍低血流灌注區血流量;(4)調控凋亡相關基因的表達,發揮 Bax/Bcl-2依賴性抗凋亡作用;(5)AAQA過抑制血管內皮生長因子(VEGF)、誘導型一氧化氮合酶(iNOS)和神經型一氧化氮合酶(eNOS)表達減輕缺血后腦水腫;(6)保護血管內皮;(7)抑制炎癥介質白三烯的形成從而發揮其抗炎作用;(8)減輕血-腦屏障的破壞和能量生成障礙等途徑減輕腦損傷發揮腦保護作用[2～6]。同時大面積腦梗死時,機體處于嚴重的應激狀態,下丘腦弓形核釋放大量阿片受體激動劑 β-內啡肽(β-EP),它與受體結合后可抑制神經遞質的釋放及神經元電生理活性,加重中樞神經系統損傷和功能紊亂。納洛酮是一種合成的羥二氫嗎啡酮的 N烯丙基衍生物,是 μ、κ、δ阿片受體拮抗劑,能快速通過血腦屏障,與阿片受體有高度的親和力,能競爭性阻斷內源性阿片肽對神經功能的損害作用,通過拮抗解除β-EP對心血管功能的抑制,維護呼吸循環功能,并具有中樞促醒作用;抑制軟膜血管收縮,提高腦灌注壓和腦血流量;抑制氧自由基的產生;減輕興奮性氨基酸的毒性作用;改善缺血時神經細胞內 Ca2+、Mg2+紊亂;抑制缺血時細胞膜脂質分解代謝和抗脂質過氧化作用,增加細胞膜的穩定性;改善腦組織的生物能量代謝;降低內皮素(ET),提高降鈣素基因相關肽水平,保護神經元;抑制腦損傷時小膠質細胞的活化、減少炎癥介質產生和級聯反應;從而發揮神經保護作用[7～12]。Toyoda[13]等報道應用依達拉奉治療急性大面積腦梗死患者時可以降低病死率,但不能顯著改善存活者的神經功能缺損。我們的研究發現,聯合應用依達拉奉和納洛酮后,急性大面積腦梗死患者的死亡率明顯下降,且神經功能評定及日常生活能力評分均較對照組有了明顯提高(P＜0.05),提示腦組織損傷減輕,神經功能明顯恢復,患者的生存/生活質量明顯提高。與Toyoda試驗結果的差異多考慮與聯合應用了納洛酮,且樣本量大小、觀察時限不同有關。綜上所述,聯合應用依達拉奉和納洛酮,不但發揮了納洛酮在腦梗死急性期促醒、穩定呼吸循環功能的作用,且二者協同,減輕了自由基導致的級聯損傷,抑制了神經元凋亡和炎性反應,改善了缺血區血供和物質能量代謝,發揮了神經保護作用,且未見明顯的不良反應。故依達拉奉聯合納洛酮治療急性大面積腦梗死療效顯著,且安全可靠。

表1 治療組和對照組 NIHSS評分和BI指數(±s)

表1 治療組和對照組 NIHSS評分和BI指數(±s)

與對照組比較*P＜0.05,**P＜0.01;與治療前比較△P＜0.01

對照組21.47±8.00 21.31±7.83 14.59±6.67△10.81±4.84△29.84±23.91 29.84±23.74 51.09±25.04△68.75±18.45△

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