吉西他濱聯合卡鉑治療耐藥性晚期乳腺癌

楊蘭平,黃漢生,梁 嶸

(廣西柳州市腫瘤醫院化療科,廣西柳州,545006)

乳腺癌是危害婦女生命和健康的常見惡性腫瘤,化療是最重要的治療手段之一。由于許多患者在輔助治療和復發轉移后使用了含蒽環類(阿霉素及表阿霉素)和紫杉類藥物(紫杉醇,多西紫杉醇),使選擇進一步治療非常困難[1]。筆者2003年8月～2005年6月采用吉西他濱(gemcitabine)聯合卡鉑(carboplatin)治療對蒽環和紫杉類藥物耐藥的晚期乳腺癌患者共47例,現將結果報告如下。

1 資料與方法

患者為女性,均經組織病理或細胞學證實的晚期乳腺癌,至少接受2個療程以上含蒽環類和紫杉類常規化療,病灶進展,KPS>60分。治療前肝腎功能、血象正常,預計生存期>3個月,年齡<70歲,有可測量的臨床或CT觀察指標,可以評價近期療效。

經組織病理確診的女性晚期乳腺癌47例,中位年齡51歲(34～68歲)。47例均屬復治患者,均曾經進行過手術治療,有可評價客觀療效的病灶,單個和多個部位轉移的分別為27例和20例,其中肺轉移25例,肝轉移11例,軟組織轉移34例。雌激素受體(ER)和(或)孕激素受體(PgR)陽性、陰性、不詳分別為 31例(66%)、10例(21%)與6例(13%)。

治療方法:吉西他濱1 000 mg/m2靜脈滴注,第1、8天,卡鉑AUC 5靜脈滴注,第1天?；熐俺Ｒ幱?-羥色氨酸受體阻斷劑預防消化道反應。21 d為1個療程,至少治療2個療程。

根據WHO標準,分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD),以CR+PR的百分率計為有效率。不良反應按WHO(1998)統一標準分為0～Ⅳ級。無進展生存期:自化療開始至腫瘤出現復發或進展的時間;生存期:從化療開始至死亡或末次隨診時間。

2 結 果

2.1 近期療效

在可評價療效的47例中,CR 2例,PR 18例,SD 17例,PD 10例,有效率為42.6%,其中軟組織轉移療效較高,見表1。

表1 臨床和組織病理特征對耐藥乳腺癌化療效果的影響(例)

2.2 隨訪結果

隨訪時間為3～48個月(2005年6月～2009年6月),中位隨訪14個月。47例患者中31例死亡,其中4例為獲得PR患者,余27例均為SD或PD患者。另2例CR患者,1例獲得4年以上無病生存,另1例于2年后病灶復發或出現新病灶。另14例PR患者,6例病灶仍穩定,8例病灶已復發或出現新病灶。所有患者中位無進展生存期為9個月(0～48個月),中位生存為14個月(3～48個月)。

2.3 不良反應

由表2可見,本組不良反應以骨髓抑制最為常見。貧血、白細胞減少和中性粒細胞減少主要為Ⅰ～Ⅱ度,Ⅲ度發生率分別為2.1%、21.3%與25.5%,Ⅳ度發生率分別為0、4.3%與 2.1%。血小板減少的發生率較高,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ度血小板減少發生率分別為 21.3%、19.1%、23.4%、6.4%。但僅有2例患者發生皮下出血,其他較常見的不良反應一般較輕,Ⅲ 、Ⅳ度無惡心、嘔吐。

表2 吉西他濱加卡鉑聯合化療的不良反應[例(%)]

3 討 論

吉西他濱、長春瑞濱和卡培他濱是目前常用具有較高的客觀有效率的藥物[2]。吉西他濱是阿糖胞苷類似物,屬抗代謝類抗癌藥,主要作用于DNA合成期和晚G1期,并可阻止細胞由G1期進入S期。它的抗癌機制系GEM在細胞內經過核苷激酶的作用轉化成具有活性的代謝產物雙氟二磷酸脫氧胞苷(dFdCDP)、雙氟三磷酸脫氧胞苷(dFdCTP),且GEM本身還可以增強核苷激酶的活性,致使活性代謝產物的生成加快而起到自我增效的作用;dFdCDP和dFdCTP通過抑制核苷酸還原酶活性,致使合成DNA所必需的脫氧核苷的產生受到抑制,特別是三磷酸脫氧胞苷(dCTP);dFdCTP還可與dCTP競爭性摻入DNA鏈中,抑制DNA鏈繼續延長,并通過獨有的掩蔽鏈作用干擾了DNA的自我修復機制,且可阻止RNA合成,最終導致細胞凋亡,其在細胞內濃度更高,濃度維持時間更長,與紫杉醇無交叉耐藥。它在非小細胞肺癌和胰腺癌治療中的地位已被確定,近年來被廣泛應用于乳腺癌。據文獻報道吉西他濱單藥治療晚期乳腺癌總有效率在25%～37.1%,和應用劑量及患者的既往治療有關,聯合順鉑使用時,有效率在26%～80%,多用于二線或三線化療[3-4]。Chitapanarux等[5]使用 GP方案治療29例不能切除的、局部復發的、遠處轉移的乳腺癌取得52%有效率。以上數據表明,對于晚期乳腺癌患者,即使蒽環類和紫杉醇類藥物化療無效,接受吉西他濱聯合卡鉑組成的二/三線化療后,依然可以取得較好的近遠期療效,而且毒性反應可耐受。Seo等[6]的一項Ⅱ期臨床報告GP方案治療轉移性乳腺癌達30%的有效率。

本組采用吉西他濱聯合卡鉑化療方案,共治療47例耐藥性晚期乳腺癌患者,有效率為42.6%,與余更生等[7]和陸林等[8]報道的吉西他濱和卡鉑治療復發性乳腺癌47.5%有效率相近。近期療效與影響因素的分析表明,影響療效的主要因素是轉移部位。軟組織轉移的療效最好,有效率達61.8%,肺、肝轉移有效率也分別為32.0%、27.3%的。其他因素對近期療效則無顯著影響。本組聯合化療方案的主要不良反應為骨髓抑制,經處理能恢復正常,胃腸道反應較輕,患者的耐受性好,依從性高,值得臨床研究和推廣。

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[3]Hashimoto K,T amura K.Breakthrough breast cancer treatment--PARP inhibitor,BRCA,and triple negative breast cancer[J].Gan To Kagaku Ryoho,2010,37(7):1187.

[4]茅衛東,鄧立春,劉少平,等.吉西他濱聯合順鉑治療蒽環類耐藥的晚期乳腺癌22例臨床觀察[J].實用臨床醫藥雜志,2007,11(11):65,69.

[5]Chitapanarux I,Lorvdhava V,Kamnerdsupaphon P,et al.Gem-citabine plus cisp latin(GC):a salvage regimen for advanced-breast cancer patients who have failed anthracycline and/or tax-ane therapy[J].Gan To Kagaku Ryoho,2006,33(6):761.

[6]Seo JH,Oh SC,Choi CW,et al.PhaseⅡstudy of a gemcitabine and cisplatin combination regimen in taxane resistant metastatic breast cancer[J].Cancer Chemother Pharmacol,2007,59(2):269.

[7]余更生,呂華珠,李春鳴.國產吉西他濱聯合卡鉑治療復發性乳腺癌的臨床研究[J].白求恩軍醫學院學報,2008,6(4):200.

[8]陸林,胡宗濤.長春瑞濱聯合吡柔比星治療晚期乳腺癌[J].實用臨床醫藥雜志,2005,9(8):63.