口服布洛芬佐治新生兒硬腫癥臨床觀察

孫金枝，劉漢楚，陳小培

（武漢市婦女兒童醫療保健中心新生兒內科，湖北武漢 430016）

新生兒硬腫癥（sclerema neonatorum）是引起新生兒死亡的重要原因之一，常因低溫、感染、饑餓和早產等多種因素引起，主要表現為低體溫、皮膚和皮下脂肪變硬、水腫，重者合并多臟器功能損害。其發病機制主要是微循環障礙和凝血機制異常，目前以肝素及血管活性藥為主要治療手段，但劑量不易掌握，易導致繼發性嚴重出血，加重病情，使其應用受到限制。我院新生兒科NICU自2005年以來，應用布洛芬治療新生兒硬腫癥，取得了顯著療效，現報道如下:

1 資料與方法

1.1 一般資料

2005 年1月～2007年10月我科共收治新生兒硬腫癥45例，其中，男32例，女13例；足月兒23例，早產兒22例；胎齡 28～38 周，平均 33 周；體重 0.9～2.8 kg，平均 1.85 kg；發病日齡2～28 d，中位日齡為7.2 d。按新生兒硬腫癥診斷及分度標準分度[1]，輕、中度硬腫癥39例，重度6例。合并呼吸窘迫綜合征13例，感染性疾病30例，缺氧缺血性腦病12例，低蛋白血癥16例，血小板減少6例，紅細胞增多癥5例。所有病例隨機分為兩組，用布洛芬治療者為治療組25例，肝素治療者為對照組20例。兩組患兒性別、胎齡、體重、天齡、發病季節、病因、硬腫程度相似，經統計學處理無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組均采取綜合治療措施，包括復溫保暖、抗感染、補液、糾正代謝性酸中毒等對癥治療。低蛋白血癥者給予相應蛋白質靜脈補充。治療組用布洛芬混懸液（美林，上海強生制藥有限公司，批號：051014279）經胃管注入或口服，用量10 mg/（kg·d），連用 3～5 d，至硬腫消退停服。 對照組靜脈滴注肝素納，用量0.25～0.5 mg/kg，每天1～2次。比較兩組的臨床療效情況，并觀察血小板、凝血相、皮膚出血傾向。

1.3 療效判斷

顯效：治療3 d內硬腫減輕，體溫正常，精神反應好轉。有效：治療3～5 d硬腫消退。無效：治療5 d后硬腫無減輕或病情加重。

1.4 統計學方法

計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05為有顯著性差異。

2 結果

治療組硬腫消退顯效快，多在用藥后第2、3天硬腫明顯減輕或大部分消退，顯效率較對照組明顯增高（P＜0.05）；治療組總有效率為88%，對照組為90%，組間無顯著性差異（P＞0.05）。治療組無一例發生肺出血，22例好轉或痊愈出院；3例無效者合并暫時性甲狀腺功能減低，經加用優甲樂及局部理療1周后硬腫消退。所有治療組病例3～5 d后復查血小板及凝血相均恢復正常。對照組2例消化道出血及6例皮膚靜脈穿刺部位皮下出血瘀斑；硬腫癥18例好轉或痊愈，2例放棄治療自動出院，18例患兒復查，血小板減少3例（16.7%），凝血相血漿凝血酶原時間（PT）及活化部分凝血活酶時間（APTT）輕度延長（平均值 16.8 s、48.5 s）10 例（55.6%）。見表1。

表1 兩組病例治療情況比較[n(%)]

3 討論

新生兒尤其是早產兒體溫調節功能尚未發育完全，皮下脂肪少，飽和脂肪酸含量相對較高，棕色脂肪組織含量少，熱儲備能力不足；或因窒息、低氧、嚴重感染、酸中毒使棕色脂肪的產熱過程受到抑制，導致患兒體溫不升，皮下脂肪凝固出現硬腫，組織血流緩慢、瘀滯，毛細血管損傷，通透性增加而出現水腫，重者導致循環血量降低，微循環障礙，休克，抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）因子活性減少和彌散性血管內凝血（DIC）。肝素通過與AT-Ⅲ結合，抑制因子Xa、凝血酶（Ⅱa）為主的多種凝血因子，阻止血小板黏附聚集，改善血液循環，對新生兒硬腫癥具有治療效果。本研究對照組在傳統的治療基礎上加用肝素治療，總有效率達90%，與文獻報道相似[2]。用布洛芬佐治新生兒硬腫癥國內外尚未見報道。布洛芬已明確的作用機制是能夠抑制花生四烯酸（AA）代謝中的環氧酶活性，減少血小板中血栓素A2的生成，抗血小板聚集和抗血栓形成，降低血液黏稠度，改善血液循環，從而改善微循環障礙及阻止DIC的發展。而新生兒硬腫癥患兒血液流變學指標均增高，全血黏度異常升高，并且與病情輕重及合并癥呈正相關[3]。治療組患兒恢復期復查血小板及凝血相無明顯異常，可能與其抗血小板聚集作用從而減少疾病過程中血小板的消耗，而對血漿中凝血因子影響較小有關。本研究治療組在綜合對癥治療時同時佐用布洛芬，患兒硬腫、水腫消退更快，顯效率為76%，與對照組比較，有顯著性差異（P＜0.05）。但治療的總有效率為88%，與對照組的90%比較，無顯著性差異（P＞0.05）。 此外，布洛芬還能抑制前列腺素（PG）合成酶，減少PG的生成，抑制白細胞聚集、減少激肽的形成、抑制透明質酸酶、抑制血小板聚集及鈣的移動而發揮抗感染作用。這對于新生兒硬腫癥大部分存在感染、炎癥因素的治療是非常有利的。早產兒常合并動脈導管未閉或重新開放，布洛芬促進動脈導管關閉[4]的作用更有利于減少新生兒硬腫癥時的肺循環充血和肺水腫，從而有利于疾病的恢復。治療組未見明顯消化道不良反應。有學者研究提示：布洛芬對胃腸道無刺激，不減少胃腸道、腎臟及腦血流量，對胃腸道細胞還具有保護作用[5]。因此，對促進早產兒喂養及恢復重要臟器功能更有利。治療組3例無效者為日齡較大（早產生后30 d以上）患兒，其療效不滿意可能與新生兒晚期或小嬰兒硬腫癥的發生原因更復雜有關（如甲狀腺功能減低癥）。

肝素在體內經肝腎代謝，而新生兒尤其是早產兒各器官功能發育不成熟，肝素在體內代謝減緩，增加了出血的危險性，常給治療帶來更大的困難。對照組由于用藥期間密切監測血小板計數、凝血功能，及時調整肝素用量、補充血漿類富含凝血因子制品，從而避免了嚴重的出血情況，僅有少數出現消化道及皮膚穿刺部位出血。但在基層醫療單位，既缺乏魚精蛋白這種肝素拮抗制劑，又不能及時使用血漿類血液制品，增加了新生兒硬腫癥的治療難度和醫療風險。尤其是硬腫癥晚期多呈低凝狀態[6]，更不適合用肝素來治療。通過治療組與對照組的臨床觀察，筆者體會：布洛芬治療新生兒硬腫癥（尤其是早產兒硬腫癥）臨床效果好，副作用少，是治療新生兒硬腫癥的一種新的有效方法，值得臨床推廣。

[1]金漢珍,黃德珉,官希吉.實用新生兒學[M].3版.北京:人民衛生出版社,2003:978-982.

[2]姚光.微劑量肝素治療新生兒硬腫癥33例療效觀察[J].兒科學雜志,2005,11(4):34-35.

[3]周淑娟,李敬彬,白靜波,等.新生兒硬腫癥的血液流變學研究[J].中國兒童保健雜志,2005,13(1):10-12.

[4]劉群,劉瑞霞.吲哚美辛及布洛芬防治早產兒動脈導管未閉的進展[J].中國新生兒雜志,2008,23(3):189-191.

[5]Sharma PK,Garg SK,Narang A,et al.Pharmacokinetics of oral ibuprofen in premature infants[J].J Clin Pharmacol,2003,43(9):968-973.

[6]郭銘玉,郭杰,高麗等.新生兒硬腫癥出凝血功能的變化及其臨床意義[J].中國實用兒科雜志,2000,15(2):95-96.