腎臟腫瘤超聲造影定量研究的進展

燕翠菊 綜述 黃備建 審校

超聲造影技術(shù)近年發(fā)展迅速, 已廣泛應(yīng)用于多個器官, 取得較好臨床效果。隨著影像學(xué)的發(fā)展, 影像學(xué)技術(shù)逐步從單純形態(tài)學(xué)觀察走向功能評價, 從定性走向定量, 以期為疾病診斷提供更加客觀的量化診斷依據(jù)。近年來, 超聲造影定量分析方面的研究也逐步展開, 肝臟、腎臟等腹部臟器及甲狀腺、乳腺等淺表小器官均有相關(guān)研究[1-4], 本文就超聲造影在腎臟腫瘤方面的定量研究及進展作一綜述。

1 超聲造影成像技術(shù)及造影劑簡述

1.1 超聲造影成像技術(shù)（Contrast-enhanced ultrasonography, CEUS）

利用與人體組織間聲特性阻抗顯著差別的外界物質(zhì)注入體腔內(nèi)、管道內(nèi)或血管內(nèi)以增強對臟器或病變的顯示, 稱超聲造影成像技術(shù)。造影方法有胃、胰造影、結(jié)腸溫鹽水保留灌腸造影、心臟、血管內(nèi)造影等多種, 本文主要介紹臨床應(yīng)用最廣、發(fā)展也最迅速的血管內(nèi)超聲造影[5]。

1.2 超聲造影劑

超聲造影采用一種微泡造影劑, 微泡的直徑常在2～6μm間[6], 可隨血液流動分布到全身毛細血管床;不同于CT或MRI造影劑, 超聲造影劑不穿過毛細血管壁溢出到組織間隙, 更真實地反映造影劑在血液中的動態(tài)過程[1], 被稱為“最理想的血池顯像劑”, 是應(yīng)用于肝臟及其他臟器的重要條件。目前國內(nèi)最常用的造影劑為SonoVue（Bracco Imaging, Milan, Italy）, 屬第二代超聲造影劑; 造影劑微泡內(nèi)含六氟化硫氣體,外包一層磷脂微囊。造影劑的氣體成分經(jīng)肺排出體外, 其微囊成分由肝臟清除, 對腎無毒性, 適用于腎功能受損的患者[7]。微泡的血流動力學(xué)變化與紅細胞類似[8], 有微囊的保護, 穩(wěn)定性好, 可以在血液中較長時間存在。通過研究微泡的血流動力學(xué)變化可得到組織的血流灌注情況[8], 進而為定量分析提供了可能。

2 超聲造影定量分析的方法

傳統(tǒng)超聲在顯示深部器官如腎臟或前列腺時常因位置太深而顯示欠清, 或因彩色多普勒對于低速血流的敏感性太差而無法觀察到實質(zhì)病灶內(nèi)的細小血管內(nèi)血流。超聲造影的出現(xiàn)彌補了傳統(tǒng)超聲的這些缺點; 然而超聲造影的診斷結(jié)果主要靠檢查者的經(jīng)驗與技術(shù), 有著一定的主觀性, 出現(xiàn)誤診的可能性仍然存在[9], 人們希望能有一種方法以減少診斷的主觀依賴性。定量分析能為疾病診斷提供客觀的量化數(shù)據(jù), 從而降低對醫(yī)師經(jīng)驗和技術(shù)的依賴, 成為近年來研究的新方向。定量分析發(fā)展過程中出現(xiàn)過多種方法。

2.1 平均灰度值法

我國有采用造影前后圖像平均灰度值的變化來進行定量分析的報道[10]。不足的是這種方法僅對造影前后感興趣區(qū)(region of interest, ROI)圖像灰階強度的平均值進行比較, 類似于CT值, 雖比較直觀但丟失大量反映動態(tài)過程的信息, 屬靜態(tài)比較, 無法反映病灶在整個灌注過程中的動態(tài)變化情況。

2.2 微血管顯像法（microvascular imaging, MVI）

微血管顯像法最早在1999年提出, 評估少血供病灶的效果較好, 但是此法對位移限制嚴格, 要求探頭與掃查器官之間沒有任何移動, 適用于乳腺等淺表小器官、移植腎或者體型較瘦、腎臟相對表淺且呼吸配合較好的患者[7]。

2.3 時間－強度曲線法(time-intensity curve, TIC)

時間－強度曲線是目前常用的定量分析工具, 其基本原理是造影劑微泡濃度與聲像圖信號強度成線性關(guān)系。ROI內(nèi)信號強度隨時間的變化反映微泡濃度的變化, 微泡濃度的變化進一步反映了組織血流灌注量的變化。多個數(shù)學(xué)模型可以擬合得出時間－強度曲線, 又各有特點, 以下就應(yīng)用較為廣泛的幾種模型做簡單介紹。

2.3.1 伽馬擬合函數(shù)[11]

目前臨床應(yīng)用中, 造影劑多以團注方式經(jīng)淺靜脈注入體內(nèi), 造影劑在體內(nèi)的流動過程符合指示劑稀釋原理, 而伽馬擬合函數(shù)較為符合團注超聲造影劑在體內(nèi)隨血液流動的稀釋過程。

2.3.2 指數(shù)函數(shù)[12]

公式中的A 代表曲線的波幅,α代表曲線的上升斜率, C代表基線信號強度。指數(shù)函數(shù)適用于微泡的破壞－再灌注過程。此模型假定微泡破壞后立刻有恒定濃度的微泡再次進入感興趣區(qū), 公式忽略了ROI中血流方向的多樣性[6]。

指數(shù)函數(shù)在定量分析組織或器官血流灌注量的情況下應(yīng)用較多。有研究表明肝硬化患者或肝臟轉(zhuǎn)移癌患者的渡越時間（transit time, TT）比正常人縮短[13],并認為器官的血流灌注情況通過分析造影劑再灌注的血流動力學(xué)狀態(tài)更為準確[14]。微泡濃度與信號強度在再灌注平臺期成線性關(guān)系[15], 當(dāng)組織中充滿再灌注的微泡時, 微泡信號強度反映了組織中的血流量[16]。

2.3.3 S型函數(shù)

S型函數(shù)也是描述造影劑再灌注的數(shù)學(xué)模型, 其表達式為[17]:

盡管擬合函數(shù)不同, 時間－強度曲線均是反映ROI內(nèi)信號強度隨著時間的變化, 如圖1所示為感興趣區(qū)分別取在腎皮質(zhì)和病灶的時間－強度曲線。

時間－強度曲線形象地反映了超聲造影的整個動態(tài)過程, 從時間－強度曲線中可以提取出多個關(guān)于血流灌注的參數(shù)[18], 如造影劑到達時間（arrival time, AT）、峰值強度（peak intensity, PI）、達峰時間（time to peak, TTP）、曲線下面積（area under the curve, AUC）、半值寬度（full-width at half maximum, FWHM）[19]、曲線上升支斜率（ascending slope）、下降支斜率(descending slope)[20],對上述所取得的相應(yīng)參數(shù)進行定量分析。

圖1 正常腎皮質(zhì)(ROI 1, 黃色)和病灶(ROI 2, 紅色)的超聲造影時間－強度曲線

3 定量分析在腎臟腫瘤中的應(yīng)用

目前關(guān)于腎臟占位性病變定量分析僅見散在報道, 尚無細致、系統(tǒng)的文獻介紹, 本文就常見的腎細胞癌、囊性腎癌及腎錯構(gòu)瘤等作簡單介紹。

3.1 腎細胞癌

腎細胞癌是最常見的腎臟惡性腫瘤, Xu等[21]研究腎細胞癌的超聲造影表現(xiàn), 認為皮質(zhì)期不均勻高增強或等增強, 延遲期周圍環(huán)狀增強是其較為常見表現(xiàn)。乏血供腫瘤如乳頭狀腎癌, 一般表現(xiàn)為皮質(zhì)期緩慢均勻增強, 而富血供腫瘤腎透明細胞癌主要表現(xiàn)為皮質(zhì)期快速不均勻增強, 延遲期迅速減退[22]。Dong等[23]對42例經(jīng)病理活檢證實的腎細胞癌患者進行定量分析,發(fā)現(xiàn)病灶的TTP明顯小于周圍腎皮質(zhì), 時間－強度曲線的上升支斜率平均值大于同側(cè)腎臟正常皮質(zhì), 下降支斜率平均值小于同側(cè)腎臟正常皮質(zhì), 差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。上升支斜率代表造影劑的灌注速率, 下降支斜率代表消退速率。病灶的造影劑灌注速率快于腎皮質(zhì), 而廓清速率慢于腎皮質(zhì), 研究者認為與腫瘤組織內(nèi)大量動靜脈瘺的形成及小靜脈的閉塞, 造成造影劑在血管床淤滯有關(guān)。上升支斜率與下降支斜率客觀反映了病灶的血流灌注特點, 有助于病灶性質(zhì)的判斷。石尖兵等[24]對腎細胞癌定量分析發(fā)現(xiàn), 腎細胞癌與腎皮質(zhì)的時間－強度曲線均呈弓背向上的弧形, 起始端比較圓滑, 但腎細胞癌弧度相對較高; 究其原因作者認為可能與腎臟皮質(zhì)本身供血豐富, 而腎細胞癌又多為富血供腫瘤, 兩者曲線形態(tài)相似; 但癌灶血流灌注速度要快, 曲線上表現(xiàn)為上升支斜率較大, 與Dong等[23]的研究結(jié)果一致, 研究中還發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤的曲線尖度顯著高于周圍腎皮質(zhì)的曲線尖度。參數(shù)AT、曲線尖度、AUC均有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.2 囊性腎癌

腎臟復(fù)雜性囊性占位一般按照基于CT增強表現(xiàn)的Bosniak分級法為診斷依據(jù), 該診斷標準也適用于超聲造影[25], 已有研究認為超聲造影鑒別診斷腎臟復(fù)雜性囊性占位的準確率優(yōu)于CT[26]。注入造影劑后, 囊性病變厚壁、囊內(nèi)分隔或壁上結(jié)節(jié)明顯增強認為是惡性的主要表現(xiàn)[26]。目前復(fù)雜性囊性腎占位仍是影像學(xué)診斷的一個難題, 已有研究探索定量分析能否提供進一步的診斷依據(jù)。Aoki S等[27]采用超聲造影定量分析12例腎臟占位性病變, 其中5例為囊性占位性病變; 所有病例均經(jīng)病理結(jié)果證實, 包括11例腎細胞癌和1例出血性囊腫。研究者從時間－強度曲線中提取了TTP、強度增量（intensity change from the baseline to peak,Δl）、三個參數(shù), 其結(jié)果為囊性腎細胞癌TTP明顯早于周圍正常腎皮質(zhì), 兩者之間TTP及差異有顯著意義, 而Δl在兩者間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。研究者認為定量分析將成為一種鑒別診斷囊性腎癌極有前景的方法。

3.3 腎錯構(gòu)瘤

腎臟良性腫瘤以錯構(gòu)瘤最為常見, 因其組織學(xué)類型不同, 造影表現(xiàn)可不盡相同。錯構(gòu)瘤皮質(zhì)期主要表現(xiàn)為向心型緩慢增強, 雖然增強起始時間相同但填充速度慢于或明顯慢于腎皮質(zhì); 造影劑進入過程較惡性腫瘤慢,由四周向中心填充增強, 逐漸填充至整個腫塊; 達峰值時腫瘤與腎皮質(zhì)相比呈等增強或高增強,造影達峰值后顯示為均勻增強, 實質(zhì)期表現(xiàn)為均勻減退, 無明顯造影劑充盈缺損區(qū)[28]。

李萍等[20]對50例腎臟實質(zhì)占位性病灶進行定量分析, 包括38例惡性病灶和12例腎錯構(gòu)瘤。顯示腎臟惡性腫瘤的TIC曲線上升快, 以快進表現(xiàn)居多; 而腎臟血管平滑肌脂肪瘤的TIC上升慢, 以慢進表現(xiàn)多見。腎臟惡性腫瘤的上升支斜率、AUC及PI均較血管平滑肌脂肪瘤高, 兩組參數(shù)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。并認為上升支斜率比較客觀地反映了造影劑開始灌注的情況, 兼顧了時間和強度雙重因素的影響, 較單純應(yīng)用AT或TTP更適合于超聲造影鑒別良惡性腫瘤的補充。

時間－強度曲線的多個參數(shù)可反映良惡性腫瘤的灌注特征, 如上升支及下降支斜率、PI、TTP等等,對病灶進行時間-強度曲線分析有助于更客觀地了解病灶特點, 有利于病灶的鑒別診斷。但由于目前研究較少, 尚無統(tǒng)一標準; 隨著各參數(shù)診斷意義的明確及參數(shù)的標準化, 或?qū)⒃谂R床診斷中發(fā)揮重要的作用。

4 定量分析的局限

雖然時間－強度曲線定量分析為診斷帶來了客觀的量化數(shù)據(jù), 彌補了傳統(tǒng)超聲主觀性強的缺點, 但是定量分析發(fā)展時日尚短, 很多問題尚無明確的統(tǒng)一標準。

4.1 時間－強度曲線的標準化問題。

目前時間－強度曲線多由軟件自動繪制, 各個軟件所使用的函數(shù)模型不同, 繪制出的曲線也有差別,缺乏統(tǒng)一的函數(shù)模型, 不利于今后各家、各儀器及各項研究之間的比較、印證。

4.2 感興趣區(qū)的選擇

目前時間－強度曲線主要由軟件自動繪制, 不同情況下如病灶壞死、鈣化、靠近大血管, 時間－強度曲線的結(jié)果受ROI的位置影響頗大[29], 因此ROI的選擇非常重要。另外當(dāng)與正常組織對照時, 正常組織的ROI應(yīng)取在病灶周圍還是同深度相隔一定距離的部位尚無共識; 表淺病灶與深部病灶的定量分析結(jié)果是否有與距離相關(guān)的差異; 抑或測定器官、組織血流參數(shù)時, ROI當(dāng)取周邊部位還是中心部位等問題目前尚無定論。

4.3 定量參數(shù)的篩選及有效性問題

時間－強度曲線包含多個定量參數(shù), 但并非所有參數(shù)均能提供有診斷意義的信息, 不同器官, 有價值的參數(shù)可能不同。如何篩選定量參數(shù),目前尚無統(tǒng)一的認識。在動態(tài)造影過程中, 定量參數(shù)會受呼吸、深度、遮擋等的影響, 參數(shù)的穩(wěn)定性值得探究。Ignee A等[30]在一項研究中著重比較了AUC、PI、TTP、MTT、上升時間（rise time, RT）及深度、側(cè)移、感興趣區(qū)的大小、形狀等對上述參數(shù)的影響。結(jié)果顯示參數(shù)TTP和RT不同條件下穩(wěn)定性良好, 其他參數(shù)的變異較大。TTP、 RT在3cm～10cm深度時穩(wěn)定性均較好,其他參數(shù)僅僅在4cm～6cm時結(jié)果可靠; TTP和RT在有一定的移動時穩(wěn)定性良好, 而其他參數(shù)變異超過50%。研究者還發(fā)現(xiàn)ROI的大小和形狀對結(jié)果無影響,這與Goertz RS等[29]的研究一致。

4.4 原始數(shù)據(jù)的處理

現(xiàn)在定量分析多采用后處理技術(shù)。造影時對整個造影過程錄像存盤, 再將視頻資料導(dǎo)入定量分析軟件系統(tǒng)進行分析, 這個過程不可避免地涉及到資料的存儲問題。有研究者認為錄像視頻材料存在對數(shù)據(jù)的非線性壓縮[31], 原始數(shù)據(jù)所提供的信息才最可靠[19]。但是有些與時間相關(guān)的參數(shù), 比如TTP、RT、MTT等并不受非線性壓縮的影響[31], 故還需進行大量的研究課題以分析比較原始數(shù)據(jù)及壓縮后數(shù)據(jù)對定量分析結(jié)果的影響。已有報道新的軟件Sonoliver可直接對原始數(shù)據(jù)進行分析, 無需經(jīng)過對數(shù)壓縮[29]。如果這種軟件可靠性高的話, 將有望解決原始數(shù)據(jù)的壓縮失真問題。

4.5 其他

不正確的衰減補償造成的聲影效應(yīng)（shadowing effect）也是影響定量分析準確性的一個因素。目前一般采用時間－增益補償（time-gain compensation,TGC）對超聲穿過組織時發(fā)生的聲衰減進行補償, 這種補償?shù)幕A(chǔ)為衰減程度是深度的函數(shù); 而實際情況中衰減不僅受深度的影響, 尤其造影條件下, 存在微泡內(nèi)氣體的衰減, 使情況更加復(fù)雜, 單純應(yīng)用TGC補償并不準確[32]。因此如何準確地對造影過程中的微泡衰減進行補償, 以確保定量分析的準確性, 是一個亟須解決的問題。Mule S等[32-33]已提出評估微泡造影劑在體內(nèi)衰減情況的模型,目前尚處于研究階段, 可能是一種極有前景的解決造影過程中微泡衰減問題的方法。

5 展望

定量分析是影像學(xué)發(fā)展的趨勢。超聲造影定量分析有無創(chuàng)、簡便、無放射損傷、對腎無毒性、可重復(fù)性強等優(yōu)點, 在各種影像學(xué)定量研究方法中獨樹一幟; 有望今后成為超聲診斷的重要補充, 并在腫瘤良惡性鑒別、評估腎功能損害程度、藥物療效評價、腫瘤術(shù)后隨訪等多方面發(fā)揮重要作用。然而超聲造影定量分析僅為一種剛屬起步的方法,目前尚處于探索階段, 還存在很多問題, 應(yīng)用于臨床仍需進行大量的研究論證。

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