新型的2-烷氨基-3-苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物的合成及其抑菌活性*

孫 勇, 潘 坤， 曾潔瓊

(鄖陽師范高等專科學校 化學系,湖北 丹江口 442700)

本文在文獻[1]方法的基礎上用烯基膦亞胺與苯基異氰酸酯、伯胺的串聯aza-Wittig反應合成了8個新型的2-烷氨基-3-苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物(6a～6h, Scheme 1)，其結構經1H NMR， MS和元素分析表征。生物活性測試結果表明，部分化合物表現出一定的抑菌活性,其中6c的活性最好,在c(6c)=5×10-5g·L-1時,對棉花枯萎菌的抑制率達90%。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X4型熔點儀(溫度計未經校正)；Varian Mercury 400型(400 MHz)核磁共振儀(CDCl3為溶劑TMS為內標)；Finnigan Trace型質譜儀(70 eV)；Vario EL Ⅲ型元素分析儀。

1～4按文獻[1]方法合成。

CompabcdefghRMeEti-Prn-Bun-C5H11--CH2Ph--CH2CH2OH

Scheme1

1.2 6的合成通法

氮氣保護，在反應瓶中加入4 0.71 g(2 mmol)的CH2Cl2(10 mL)溶液和伯胺2 mmol，于室溫靜置反應0.5 h～6.0 h。脫去CH2Cl2后加入無水EtOH 8 mL， EtONa的乙醇溶液(0.2 mmol, 10%)，攪拌下于室溫反應4 h～6 h。脫去部分EtOH，殘余物用無水EtOH重結晶得6。

2 結果與討論

2．1 6的合成條件

向4的CH2Cl2溶液中先加入伯胺反應，待其全部轉化為中間體5后，換用EtOH做溶劑，再加入催化量的EtONa讓5關環，以免4先與EtOH反應。6的收率在78%～89%，實驗結果見表1，光譜數據見表2。

2.2 可能的反應機理

1H NMR分析表明，R與NH直接相連碳原子上的氫，經常與NH氫相互裂分，說明了胍中間體5發生了分子內立體選擇性的成環反應，生成2-烷氨基噻吩并嘧啶酮(6)，而不是2-苯氨基噻吩并嘧啶酮(7， Chart 1)。該成環反應的選擇性與我們前期研究[2～4]一致。理論上講，NHPh氫比NHR氫活性高，在強堿EtONa作用下，應先成鹽關環。

Chart 1

2．3 6的波譜特征

6的1H NMR分析表明，6分子中的3-H和5-H的化學位移分別在8.33～8.32和8.13～8.11，分別呈一單峰；苯環質子的化學位移值接近，而分裂方式又不同，故譜圖表現為三級譜圖，在7.65～7.20，表現為較復雜的多重峰；芳環上甲基氫的化學位移在2.40～2.39，均呈一單峰；側鏈N-H的氫化學位移在4.75～4.01，多數呈一單峰，但有時也被鄰近碳上氫裂分成二重峰或三重峰；側鏈烷基R上氫的化學位移都能得到很好解釋。6均出現100%的分子離子峰；芳香環的特征碎片峰都很明顯；[M+-CH3]， [M+-R]， [M+-NHR]和失去三唑基等特征碎片離子峰也都很明顯；其它主要的噻吩環和嘧啶環破裂碎片離子峰與預期的結構相符合。元素分析的計算值與實驗測試值相近。

表1 6的實驗結果Table 1 Experimental results of 6

續表1

Comp外觀分子式m.p./℃Analysis(calcd)/%CHN收率/%6e白色晶體C20H22N6OS150^15260.64(60.89)5.72(5.62)21.17(21.30)816f白色晶體C22H18N6OS157^15963.61(63.75)4.35(4.38)20.47(20.28)896g白色晶體C21H22N6OS208^21062.31(62.05)5.37(5.45)20.58(20.67)876h白色晶體C17H16N6O2S172^17455.34(55.42)4.39(4.38)22.64(22.81)82

2．4 6的抑菌活性

采用含毒介質法對6的抑菌活性進行了初步測試(見表3)。結果表明，6a～6h對棉花枯萎菌(A)，水稻紋枯菌(B)，黃瓜灰霉菌(C)，小麥赤霉菌(D)，蘋果輪紋(E)及棉花炭疽(F)均有一定的抑菌活性，其中以6c的抑菌活性最好，在c(6c)=5×10-5g·L-1時，對A的抑制率達90%。

*A：棉花枯萎菌； B：水稻紋枯菌； C： 黃瓜灰霉菌； D：小麥赤霉菌； E：蘋果輪紋； F： 棉花炭疽

[1] 孫勇，丁明武． 2-二烷氨基-3-苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物的合成及其殺菌活性[J]．合成化學，2009，17(5):548-552．

[2] Ding M W, Xu Z F, Liu Z J,etal. A facile and selective synthesis of 2-alkylamino-4H-imidazolin-4-ones[J].Synth Commun,2001,31:1053-1058.

[3] Ding M W, Sun Y, Liu X P,etal. A new solution-phase parallel synthesis of 2-alkylamino-3-aryl-5-phenylmethylene-3,5-dihydro-4H-imidazol-4-ones[J].Chin J Chem,2003,21:577-580.

[4] Liu M G, Hu Y G, Ding M W. New iminophosphorane-mediated synthesis of thieno[3′,2′ ∶4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-ones and 5H-2,3-dithia-5,7-diaza-cyclopenta[c,d] indenes[J].Tetrahedron,2008,64(38):9052-9059.