單酰化哌嗪類化合物的合成*

王宏飛， 左正龍， 楊晴來， 申旭霽， 趙新鋒， 鄭曉暉

(西北大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院，陜西 西安 710069)

哌嗪又稱六氫吡嗪，是一種重要的醫(yī)藥有機(jī)化工中間體[1，2]。哌嗪衍生物具有多種生理活性[3]，含有哌嗪結(jié)構(gòu)單元的多胺衍生物同樣具有抗菌、抗病毒、抗腫瘤等多種生理活性[4]。

單酰化的哌嗪類化合物是一類非常有實(shí)用價(jià)值的藥物中間體，如何有效地合成單酰化的哌嗪類化合物是藥物合成的研究熱點(diǎn)。本文分別以2-呋喃甲酸和2-四氫呋喃甲酸與甲醇酯化后，再與無(wú)水哌嗪進(jìn)行縮合反應(yīng)，分別合成了1-(2-呋喃甲酰基)哌嗪(3)和1-(2-四氫呋喃甲酰基)哌嗪(4)(Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和IR表征。

1 2

3 4

Scheme1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Varian VXR-400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Nicolet 5700 FT-IR型紅外光譜儀(KBr壓片)。

無(wú)水哌嗪，化學(xué)純，重慶威爾德-浩瑞醫(yī)藥化工有限公司；2-呋喃甲酸，化學(xué)純，上海晶純?cè)噭┯邢薰荆?-四氫呋喃甲酸，化學(xué)純，杭州科邦特化工有限公司；其余所用試劑均為市售分析純，使用前未經(jīng)純化處理。

1．2 合成

(1) 糠酸甲酯(1)和四氫呋喃甲酯(2)合成

在三頸瓶中加入糠酸2.0 g，對(duì)甲苯磺酸0.2 g，甲醇60 mL，攪拌使其溶解；回流(90 ℃)反應(yīng)6 h。減壓蒸干后加乙酸乙酯溶解，用飽和NaHCO3溶液洗滌3次，用無(wú)水硫酸鈉干燥過夜，減壓蒸干溶劑得得黃色液體1 2.3 g。

用類似的方法制得黃色液體2 2.6 g。

(2) 3和4的合成

在反應(yīng)瓶中加入無(wú)水哌嗪1.6 g(18.6 mmol),甲醇鈉飽和溶液10 mL和1,4-二氧六環(huán)溶液80 mL,攪拌下于室溫滴加1 2.3 g(18.3 mmol)的1,4-二氧六環(huán)(20 mL)溶液，滴畢，回流(110 ℃)反應(yīng)3 h(TLC檢測(cè))。用1 mol·L-1HCl調(diào)至微堿性,減壓蒸干后用三氯甲烷(30 mL)溶解，無(wú)水硫酸鈉干燥過夜，減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(二氯甲烷) ∶V(甲醇)=25 ∶1]純化得淡黃色液體3 2.9 g，產(chǎn)率90.6%；1H NMRδ: 7.48(d，J=3.34 Hz, 1H)， 6.98(d，J=3.32 Hz, 1H)， 6.48(dd，J=1.60 Hz, 1.62 Hz, 1H)， 4.98(brs， 1H)， 3.70～3.77(t， 4H)； IRν： 3 428, 3 135， 1 604 cm-1。

用類似的方法制得黃色液體4(A=20 ∶1)，產(chǎn)率92.3%；1H NMRδ： 4.62(t，J=6.76 Hz, 1H)， 3.97(m， 2H)， 3.65～3.54(m， 4H)， 2.8(m， 4H)， 2.2～1.9(m，4H)； IRν： 3 458, 3 115， 1 634 cm-1。

2 結(jié)果與討論

2-呋喃甲酸和2-四氫呋喃甲酸分別與甲醇經(jīng)酯化反應(yīng)后，再與無(wú)水哌嗪進(jìn)行縮合反應(yīng)合成了3和4，產(chǎn)率分別為90.6%和92.3%。該方法可得到單取代產(chǎn)物，且產(chǎn)率高，是哌嗪選擇性單酰化取代反應(yīng)的優(yōu)選方法。

在酯化反應(yīng)中，直接以反應(yīng)物甲醇為溶劑，加大反應(yīng)物濃度，以提高反應(yīng)效率。在3和4的后處理中，利用對(duì)含N生物堿類物質(zhì)溶解性強(qiáng)的三氯甲烷萃取，提高純化率，有利于產(chǎn)物的初步純化。在實(shí)驗(yàn)中也嘗試過選用甲苯、THF和DMF作溶劑，回流反應(yīng)。但試驗(yàn)結(jié)果顯示，THF和1,4-二氧六環(huán)適合作溶劑，但DMF由于沸點(diǎn)過高，較難除去；甲苯毒性大。

我們還嘗試了呋喃甲酸與SOCl2氯化后再與哌嗪反應(yīng)，但得到的均為雙取代產(chǎn)物，可能由于哌嗪中一個(gè)氨基被取代后，另一個(gè)氨基的活性增大，所以很難獲得單取代產(chǎn)物；而且在羧酸和SOCl2中，SOCl2會(huì)分解放出SO2， HCl等刺激性的有毒煙氣，對(duì)人體和環(huán)境造成嚴(yán)重危害。該法不適合制備單酰化哌嗪類化合物。

[1] 王文詳，劉洪杰. 呱嗦的合成與應(yīng)用[J].河南化工，1995，(7):28-30．

[2] 賀以樂. 呱嗦的合成應(yīng)用及市場(chǎng)趨勢(shì)[J].化工中間體，2002，10:3-5．

[3] 李潤(rùn)濤. 二酰基哌嗪雙季銨鹽類衍生物的合成及鎮(zhèn)痛活性[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),1999,34(9):666.

[4] 朱國(guó)東. 二苯基哌嗪類衍生物的合成及藥理活性[D]．南京：中國(guó)藥科大學(xué)，2004．