手性磷酸催化的吲哚與乙醛酸乙酯亞胺的不對稱傅克烷基化反應

楊彩梅， 倪承燕， 劉全忠

(西華師范大學 化學化工學院，四川 南充 637002)

不對稱傅克反應是形成碳碳鍵的重要方法之一[1～2]，它提供了一種非常有效的制備含有芐位手性中心化合物的方法。吲哚與亞胺的不對稱傅克近年來受到越來越多地關注[3～9]。

乙醛酸酯亞胺與吲哚及其衍生物反應生成的甘氨酸衍生物是一類重要的氨基酸[10～13]，合成該類氨基酸最直接的方法是吲哚與亞胺的傅克反應。手性磷酸催化劑常被用于催化亞胺和烯胺類化合物的傅克反應[14]。本文報道手性磷酸催化劑(1a～1i， Chart 1)催化吲哚及其衍生物(2a～2i)與乙醛酸乙酯亞胺(3)的傅克烷基化反應，成功地合成了一系列吲哚取代的甘氨酸衍生物(4a～4i，其中4b和4e為新化合物， Scheme 1)，其結構經1H NMR表征。

Comp1a1b1cAr2,4,6-Me3C6H2-2,4,6-Pri3C6H2-1-naphthylComp1d1e1fAr9-anthryl2-naphthylMeComp1g1h1iArp-MeOC6H4-3,5-(CF3)2C6H3-Ph3Si-

Chart 1

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

電熱數字型顯示熔點儀(溫度計未校正);Brucker AVANCE-300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內標);Waters-510型高效液相色譜儀[2996紫外檢測器,檢測波長217 nm; OD-H手性柱;流動相:V(正己烷) ∶V(異丙醇)=8 ∶2;流速1.0 mL·min-1]。

1a～1h[15]，1i[16]按文獻方法合成;對甲氧基苯胺，國藥試劑有限公司；其余所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1) 3的合成

在干燥的試管中加入對甲氧基苯胺24.6 mg(0.2 mmol)， 4 ? MS 0.1 g，氮氣保護下加入乙醛酸甲酯20.4 mg(0.2 mmol)的甲苯(25.8μL)溶液和甲苯2 mL，攪拌下于室溫反應2 h。過濾，濾液用無水二氯甲烷(DCM)洗滌，減壓除溶得黃色油狀液體3。氮氣保護下，用無水DCM配成c(3)=10 mg·mL-1溶液待用。

(2) 4的合成(以4a為例)

在干燥試管中加入吲哚(2a)0.1 mmol和1a0.02 mmol,氮氣保護下于低溫槽(-78℃)中冷卻10 min后緩慢滴加3 0.12 mmol(需30 min)，于-78 ℃反應(TLC檢測)。加入NaHCO3(1 mL)淬滅反應，用DCM(9 mL)提取，提取液用飽和食鹽水(10 mL)洗滌,無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑,殘余物經柱層析[洗脫劑：A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=5 ∶1]分離得淺黃色固體4a。

用類似的方法合成4b～4i(A=5 ∶1～3 ∶1)。

4a：1H NMRδ: 1.24(t,J=7.2 Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 4.10～4.28(m, 2H), 5.33(s, 1H), 6.63(d,J=9.0 Hz, 2H), 6.75(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.32(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.82(d,J=7.7 Hz, 1H), 8.13(br, 1H)； HPLC： tmajor=17.64 min, tminor=22.36 min。

4b：1H NMRδ: 1.19(t,J=7.1 Hz, 3H), 3.72(s, 3H), 3.92(s, 3H), 4.09～4.25(m, 2H), 5.66(s, 1H), 6.56(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.67～6.75(m, 4H), 6.96(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.09～7.14(m, 2H)； HR-MSm/z: Calcd for (C20H22N2O4+H)+355.165 8, found 355.165 1； HPLC： tmajor=34.78 min, tminor=22.36 min；

4e：1H NMRδ: 1.20(t,J=7.2 Hz, 3H), 2.46(s, 3H), 3.72(s, 3H), 4.11～4.28(m, 2H), 5.26(s, 1H), 6.62(d,J=8.7 Hz, 2H), 6.74(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.16～7.19(m, 1H), 7.22～7.27(m, 2H), 7.94(s, 1H), 8.34(br, 1H)； HR-MSm/z: Calcd for (C20H22N2O3+H)+339．170 9, found 339．170 5； HPLC： tmajor=20.15 min, tminor=22.77 min。

其余化合物的產率和ee值見表4,表征數據[17]與Scheme 1結構相符。

2 結果與討論

2．1 催化劑的催化活性比較

以2a與3反應合成4a為模型[1 20 mol%，其余反應同1．2(2)，下同]，考察1a～1i對4a產率和對映選擇性的影響，結果見表1。從表1可看出，1結構中的電子效應對反應有明顯的影響，當1的芳環上連有供電基(1b,1c)時，其催化活性較連有吸電子基(1h,1i)的高，這可能是由于苯環上的電子密度增大，導致該類催化劑的催化活性提高。從表1還可看出，1a的催化活性最高，這與文獻[9]報道的1d是催化該反應最好的催化劑有很大的差異。

2．2 付克(F-C)反應條件優化

(1) 反應溶劑和反應溫度

以1a為催化劑，其余反應條件同2．1，考察溶劑和溫度對付克反應的影響，結果見表2。由表2可見，溶劑和溫度對反應有很大的影響。在相同的溫度(0 ℃)下，以甲苯、氯仿、乙醚、四氫呋喃等為溶劑時，收率和ee值均比DCM低得多。溶劑相同，溫度越低，雖產率沒有明顯變化，但對映選擇性卻達到87%。

(2) 催化劑用量

以1a為催化劑，其余反應條件同2．1，考察催化劑用量對付克反應的影響。結果見表3，從表3可見，催化劑用量對對映選擇性影響不大，但對收率有較大影響。當1a用量從10 mol%升到20 mol%時，4a的對映選擇性從80%升到87%，而產率卻從67%提高到96%；用量增至25 mol%時，產率變化不大，但對映選擇性卻下降。1a的最佳用量為20 mol%。

表1 手性磷酸的催化活性*Table 1 Catalytic activity of chiral phosphoric acids

*時間30 min, 1 20 mol%，其余反應條件同1．2(2)；分離收率；ee值由HPLC測定

表2 反應溶劑和反應溫度對付克反應的影響*Table 2 Effect of reaction solvents and reaction temperature on F-C reaction

*1a20 mol%，其余同表1

表3 催化劑用量對付克反應的影響*Table 3 Effect of catalyst amount on F-C reaction

*DCM為溶劑，其余同表2

表4 4的實驗結果*Table 4 Experimental results of 4

*1a20 mol%， DCM為溶劑，其余反應條件同1．2(2)

綜上所述，付克烷基反應的最佳反應條件為：1a為催化劑，用量為20 mol%, DCM為溶劑，于-78 ℃反應30 min。

2．3 擴展實驗

在最佳實驗條件下考察了2a～2i與3的傅克烷基化反應，結果見表4。從表4可以看出，取代基電子效應對反應的影響較大。當R為供電子取代基(2d,2e)時，對應產物的收率和對應選擇性較低；當R為吸電子取代基(2f,2g)時，對應產物的ee值有所提高，獲得中等的ee值；當R為強吸電子取代基(3h,3i)時，反應幾乎不發生。

3 結論

以手性磷酸1a(20 mol%)為催化劑,DCM為溶劑，于-78 ℃反應30 min,成功地催化吲哚衍生物與乙醛酸酯亞胺的不對稱傅克反應，合成了一系列(3-吲哚)甘氨酸衍生物，最高產率和ee值分別為96%和87%。

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[17]4c：1H NMRδ： 1.20(t,J=6.9 Hz, 3H), 3.72(s, 3H), 3.87(s, 3H), 4.11～4.29(m, 2H), 5.29(s, 1H), 6.61(d,J=8.9 Hz, 2H), 6.75(d,J=9.0 Hz, 2H), 6.87～6.90(m, 1H), 7.21～7.28(m, 3H), 8.04(br, 1H)； HPLC： tmajor=42.64 min, tminor=49.51 min.4d：1H NMRδ: 1.19(t,J=7.1 Hz, 3H), 2.47(s, 3H), 3.73(s, 3H), 4.11～4.25(m, 2H), 5.30(s, 1H), 6.62(d,J=8.9 Hz, 2H), 6.75(d,J=8.9 Hz, 2H), 7.04～7.07(m, 1H), 7.20～7.28(m, 2H), 7.60(s, 1H), 8.01(br, 1H)； HPLC： tmajor=23.55 min, tminor=32.68 min.4f：1H NMRδ: 1.20(t,J=6.9 Hz, 3H), 2.47(s, 3H), 3.73(s, 3H), 4.11～4.17(m, 2H), 5.30(s, 1H), 6.62(d,J=8.9 Hz, 2H), 6.75(d,J= 8.9 Hz, 2H), 7.05～7.20(m, 1H), 7.26～7.30(m, 2H), 7.50(s, 1H)； HPLC： tmajor=17.39 min, tminor=20.04 min.4g：1H NMRδ: 1.20(t,J=7.5 Hz, 3H), 3.72(s, 3H), 4.10～4.28(m, 3H), 5.27(s, 1H), 6.61(d,J=8.9 Hz, 2H), 6.74(d,J=8.9 Hz, 2H), 7.10～7.14(m, 2H), 7.24～7.27(m, 1H), 7.69(s, 1H), 8.10(br, 1H)； HPLC： tmajor=19.34 min, tminor=24.55 min.4h：1H NMRδ: 1.21(t,J=6.9 Hz, 3H), 3.71(s, 3H), 4.13～4.28(m, 2H), 5.36(s, 1H), 6.60(d,J=9.0 Hz, 2H), 6.74(d,J=8.9 Hz, 2H), 7.40～7.43(m, 2H), 8.13～8.17(m, 1H), 8.50(s, 1H)； HPLC： tmajor=27.29 min, tminor=37.59 min.