己酮可可堿滲透泵控釋片的研制

謝英花,曹德英

(1.河北醫科大學藥學院,河北石家莊 050017;2.河北科技大學化學與制藥工程學院,河北石家莊050018)

己酮可可堿滲透泵控釋片的研制

謝英花1,2,曹德英1

(1.河北醫科大學藥學院,河北石家莊 050017;2.河北科技大學化學與制藥工程學院,河北石家莊050018)

應用正交設計優化滲透泵控釋片片芯處方,通過單因素考察,確定包衣液處方及包衣增重;通過以不同滲透壓的溶液作為釋放介質,考察其釋放機理。制備的3批己酮可可堿滲透泵控釋片呈現良好的零級釋放特征,體外控釋效果好,所制己酮可可堿滲透泵控釋片遵從以滲透壓差為釋藥動力的滲透泵式釋藥模式,工藝穩定。

滲透泵控釋片;己酮可可堿;釋放度;釋放機制

口服滲透泵控釋片以其獨特的釋藥方式和平穩的釋藥速度成為控釋制劑的典型代表,它的優點在于恒速釋藥、受胃腸道生理因素影響小和個體差異小等[1]。己酮可可堿(pentoxifylline,PTX)是一種非選擇性磷酸二酯酶抑制劑,它可用于很多疾病的治療和輔助治療,效果明顯,且不良反應小[2]。但該藥普通制劑口服吸收緩慢,血藥濃度存在明顯差異,故有待于改進劑型。現以薄膜包衣及激光打孔技術制備己酮可可堿滲透泵控釋片,以期提高其療效,降低不良反應,并希望成為一種有良好應用前景的新制劑。

1 儀器與試劑

分析天平,上海天平儀器廠提供;單沖異形壓片機,上海制藥機械三廠提供;荸薺式糖衣機,遼寧省東溝縣新立醫療器械廠提供;LL-9901激光打孔機,北京來福來德科技發展有限公司提供;Z-0.15/7空氣壓縮機,天津市東郊區新立村公社大辛莊農機廠提供;W FZ800-D3A紫外分光光度計,北京第二光學儀器廠提供;ZRS-4智能溶出試驗儀,天津大學無線電廠提供。

己酮可可堿,石家莊制藥集團新諾威制藥有限公司提供;乳糖,上海倍翔生物科技有限公司提供;淀粉,華北制藥集團康欣有限公司提供;甘露醇,上海力明工貿有限公司提供;蔗糖,上海海曲化工有限公司提供;聚乙烯吡咯烷酮(PVP),河南省博愛新開源制藥有限公司提供;羥丙甲基纖維素(HPMC,15 m Pa·s),山東肥城瑞泰精細化工廠提供;醋酸纖維素(CA),上海化學試劑公司提供;乙基纖維素,山東瑞泰化工有限公司提供;聚乙二醇400(PEG400),上海川沙高南化工廠提供;蒸餾水,95%(體積分數,下同)乙醇等試劑,均為分析純。

2 方法與結果

2.1 產品規格的確定

市售己酮可可堿腸溶片規格為每片100 mg,1日3次,每次1～2片,每日的用藥量根據病人的年齡和體重的不同以及疾病的性質和程度的不同,在300～600 mg之間選擇。筆者在研制本品時考慮到方便病人服用,便于劑量調節,故確定擬研制的己酮可可堿滲透泵控釋片規格為每片300 mg。

2.2 片芯的制備

2.2.1 確定片芯處方中輔料種類

將備選輔料乳糖、淀粉、甘露醇、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮等與己酮可可堿按照適當比例混合后,分別用黏合劑制成軟材,用20目篩網制粒,于60℃干燥1 h后,用18目篩整粒,加入適量硬脂酸鎂混勻,用直徑為12 mm的深凹沖模壓片,每片含己酮可可堿300 mg,硬度為7 kg/cm2左右。然后以新鮮煮沸脫氣的蒸餾水為溶出介質,采用《中華人民共和國藥典》2005年版二部附錄所述方法,轉速為100 r·min-1,分別于1,3,5,7,9,10 min測定其溶出度,根據片芯中藥物溶出速度確定輔料種類。

實驗結果顯示:乳糖、甘露醇和聚乙烯吡咯烷酮作為輔料的片芯可壓性好,表面光潔完整,溶出快,而且三者溶解后可產生較大的滲透壓,較符合滲透泵片對片芯的要求。

2.2.2 正交試驗確定片芯處方組成

根據2.2.1結果,輔料乳糖質量分數(因素A)、甘露醇質量分數(因素B)、聚乙烯吡咯烷酮質量分數(因素C)及黏合劑的選擇(因素D)對藥物釋放影響較大,對這些主要因素進行考察,采用L9(34)正交設計表安排試驗,見表1。以5 min和10 min的

己酮可可堿溶出度為考察指標,篩選最佳片芯處方。

表1 因素與水平表Tab.1 Table of facto rs and levels

正交試驗綜合評分結果見表2。

表2中Q5min,Q10min分別為5 min和10 min的累積溶出率。以溶出最快的序號8為100分,其中Q5min,Q10min分別為50分。評分值為(Q5min/50.7+Q10min/85.8)×50。

根據極差大小可知,各因素對藥物釋放影響程度大小順序為D>A>C>B。黏合劑的選擇和乳糖的質量分數影響較大。最優處方為A3B1C1D3,即己酮可可堿質量為300 mg,乳糖質量分數為68.2%,甘露醇質量分數為19.5%,聚乙烯吡咯烷酮質量分數為14.6%,黏合劑為10%(質量分數)的淀粉漿。

2.3 包衣層的制備

2.3.1 包衣材料的選擇

采用醋酸纖維素、乙基纖維素等包衣材料,加入聚乙二醇等致孔劑,對片芯進行包衣。實驗結果顯示,選用乙基纖維素為包衣材料,聚乙二醇400為致孔劑,片劑外觀及釋放情況較為理想。

2.3.2 包衣

1)包衣液的制備

將乙基纖維素加入95%(體積分數,下同)乙醇中,進行攪拌,使其完全溶解,成為均勻溶液;另取聚乙二醇400加熱熔融,放少量95%乙醇溶解,最后將兩者混勻即得。

表2 L9(34)正交試驗結果Tab.2 Results of L9(34)orthogonal design

2)包衣方法

將片芯置于包衣鍋內,包衣鍋的轉速為70 r·min-1,使片芯在鍋內均勻翻滾,充分打磨。轉動3 min后,取出片芯稱取總質量,再放入包衣鍋,準備包衣。用電吹風向包衣鍋壁吹熱空氣,使包衣鍋升溫。開動空氣壓縮機,包衣液以0.2 M Pa壓力從噴槍中射出,以一定傾斜角度射入鍋中,直至片芯外包衣膜的厚度達到預定標準時為止,繼續吹熱空氣0.5 h。

2.4 己酮可可堿滲透泵控釋片的制備

將包衣片在干燥箱中于40℃下干燥48 h,干燥完畢后,用激光打孔機在包衣外膜一側打成孔徑為1 mm的小孔,即得己酮可可堿滲透泵控釋片。

2.5 影響因素考察

在預試驗和總結大量文獻資料的基礎上,確定影響滲透泵制劑釋藥過程的主要因素為工藝因素(片芯硬度、片芯顆粒大小)和包衣因素(包衣液中衣材和致孔劑的用量、包衣膜的厚度(以片芯增重表示))。

2.5.1 工藝因素的影響

片芯的處方確定后,片芯硬度若太小(<6 kg/cm2),則其在包衣鍋中旋轉時,表面易磨損,使得片面不平整,包衣后所得薄膜衣片衣層不光整;硬度過大(>9 kg/cm2),則溶出時間延長,且壓片困難,故壓制片芯的硬度應控制在6～9 kg/cm2。濕法制粒制得的顆粒較粗,整粒時不易混勻,且在壓片飼料過程中,因物料振動易分層,造成片重差異增加,因此應制備大小均勻的顆粒。

2.5.2 包衣因素對藥物釋放的影響

固定包衣厚度,取包衣組成中乙基纖維素和聚乙二醇400物質的量比分別為1∶2,1∶4,1∶8,1∶12,1∶16的滲透泵片,測定藥物釋放曲線(n=6)。聚乙二醇400在乙基纖維素包衣膜中所占比例越大,藥物釋放越快。將各個比例的包衣片的釋放曲線(見圖1)按零級模型進行擬合,以得到的釋放速率V對包衣組成W作線性回歸,得到V=7.1W+6.1,r=0.906 8,進而可近似求得藥物以一定速率釋放時包衣液的組成。在單因素考察的基礎上,確定包衣組成中乙基纖維素和聚乙二醇400物質的量比為1∶4。

固定包衣組成,取包衣增重,分別為0.49%,1.01%,1.48%(質量分數)的滲透泵片,測定藥物釋放曲線(n=6)。隨著包衣厚度的增加,水分透過衣層的速度減慢,片芯不能充分吸水溶解,滲透壓減小,故藥物釋放減慢(見圖2)。在單因素考察的基礎上,確定包衣增重為1.01%(質量分數)。

2.6 釋放度試驗

按《中華人民共和國藥典》2005年版二部附錄所述方法,釋放介質體積為900 m L,溫度為37℃,轉速為100 r·m in-1,分別在1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12 h取樣5 m L,同時補充等體積同溫釋放介質。過濾,分別精密量取續濾液1 m L,置于10 m L容量瓶中,加水稀釋至刻度,搖勻,按照分光光度法在274 nm的波長處測定吸收值,根據標準曲線求算各時間累積溶出率。

2.7 重復試驗

按優選后的工藝條件制備3批己酮可可堿滲透泵控釋片樣品,并依法測定釋放度。制備的3批己酮可可堿滲透泵控釋片在第1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12 h的累積溶出率分別為(9.2±0.34)%,(18.6±0.26)%,(28.2±0.92)%,(37.3±1.37)%,(45.7±1.71)%,(53.7±2.47)%,(61.8±2.41)%,(71.4±2.73)%,(78.3±2.56)%,(83.5±2.84)%,(87.6±1.67)%,(90.1±2.56)%,其3條釋放曲線的線性回歸系數分別為0.992 1,0.995 2和0.996 3。由此可見,己酮可可堿滲透泵控釋片的制備滿足最初設計要求,且其工藝的重復性較好。

2.8 己酮可可堿滲透泵控釋片釋放機理的考察[3]

分別以蒸餾水和1,2,4 mol·L-1的氯化鈉溶液作為釋放介質,對同一批己酮可可堿滲透泵控釋片進行體外釋放試驗,考察包衣膜內外滲透壓差對藥物釋放的影響。己酮可可堿滲透泵控釋片在各種釋放介質中的釋放結果見表3。

表3 不同釋放介質中滲透泵片的累積溶出率(n=6)Tab.3 Dissolution rate of pentoxifylline osmotic pump controlled release tablet in different drug release medium s(n=6)

表3結果表明,本制劑的釋藥速度隨著包衣膜內外滲透壓差的減小而減小,故滲透壓差是該制劑的主要釋放動力。

3 討 論

1)臨床上一直沿用己酮可可堿腸溶片,服用不方便,且不良反應多。利用滲透泵技術制備了滲透泵控釋片,服用方便,不良反應減少,提高了患者的順應性,具有很高的臨床應用價值。

2)包衣過程中,操作溫度最好控制在40℃,溫度過高會使干燥迅速,往往使衣膜產生氣泡,表面粗糙。此外,包衣液噴霧的速率應該適中,速率過快會造成制劑表面過濕而產生聚集和粘連從而影響衣膜的均勻性。包衣液噴霧壓力過高除產生噴霧速率過快的類似問題外,還可能增加包衣材料的損耗以及被包物的裂痕和磨損[4]。

3)滲透泵控釋片包衣膜上的釋藥孔徑在一定范圍內對藥物釋放的影響不顯著。滲透泵釋藥孔徑太小,片芯內容物可能會堵塞釋藥孔而使累積溶出率降低或發生片的崩裂;釋藥孔徑過大,會影響藥物的釋放機制[5-6]。本實驗在己酮可可堿滲透泵控釋片的制備中,釋藥孔徑考察范圍控制為1 mm。

4)本實驗研制出了恒速釋藥的己酮可可堿滲透泵控釋片,制備技術簡單可靠,可用于工業化生產。該劑型新穎,服用方便,有利于提高制劑技術、制劑品種的檔次及市場競爭力,市場容量巨大,必將帶來良好的經濟效益和社會效益。

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Preparation of pentoxifylline osmotic pump controlled release tablets

XIE Ying-hua1,2,CAO De-ying1
(1.Department of Pharmacy,Hebei Medical University,Shijiazhuang Hebei050017,China;2.College of Chemical and Pharmaceutical Engineering,Hebei University of Science and Technology,Shijiazhuang Hebei 050018,China)

The fo rmulation of the core tablets was op timized by o rthogonal design.Single factor analysis was carried out to identify the coating fluid p rescrip tion and the increment in coating weight.The in vitro release was determined in releasemedium s w ith different osmotic p ressure.The cumulative release of three batchesof pentoxifylline osmotic pump controlled release tablets was fitted to zero release equation.The controlled release quality of the osmotic pump controlled release tablets was stable.The results indicate that the p reparation conforms to the osmotic releasemodel.The fo rmula of this p reparation is stable in technology.

osmo tic pump controlled release tablets;pentoxifylline;dissolution;release mechanism

R944.4

A

1008-1542(2010)02-0142-05

2009-03-02;

2009-04-20;責任編輯:張士瑩

謝英花(1977-),女,河北棗強人,講師,碩士,主要從事藥物新劑型方面的研究。

曹德英教授