靶向治療與同病異治

【摘要】腫瘤的個體化治療是今后發展的方向，靶向治療是臨床關注的熱點。同病異治是中醫的基本治療法則，它與靶向治療有不謀而合之處。本文就中西醫對靶向治療和同病異治的認識基礎加以剖析，指出其異同點，為中西醫結合提供有益的探索和方法。

【關鍵詞】靶向治療;同病異治;分子生物學;機理

【中圖分類號】R273【文獻標識碼】A【文章編號】1007-8517(2010)18-017-3

在個體化成為時尚的今天，有一種概念需要引起大家的注意:即癌癥的無效治療。在手術方面存在無效“開關”，在化放療方面也存在無效放療和無效化療，在分子靶向治療方面也同樣存在無效治療的問題。

進入21世紀，以細胞病理學為基礎的醫學模式逐漸向分子醫學模式轉變。腫瘤的基礎和臨床研究也在這一背景下不斷發展。主要表現在以下幾個方面:第一，臨床醫生按患癌分子分型對患者采取不同的治療策略。第二，根據藥物基因組學的研究成果實現個體化用藥，如根據患者的分子遺傳學特征、篩選易感基因以控制易感人群。第三，應用標志物開展的篩查和早期診斷，目前的趨勢是研究蛋白質芯片以檢查患者的血樣。各種癌基因表達譜的研究已檢出眾多癌相關基因，對不同個體、組織、細胞周期、發育分化階段、病變、刺激等條件的細胞內mRNA進行檢測，綜合分析和判斷，將某個或幾個基因與疾病聯系起來。另外，蛋白質組學技術的進步也為癌癥篩查提供了有效地工具。蛋白質組學技術可高通量地篩選腫瘤不同發展階段基因表達的蛋白質，發現大量有診斷價值的標志物，這有望提高篩查的特異性和敏感性。第四，更多有效的分子靶向藥物將被研發、上市。臨床醫師可有針對性地選擇這些靶向藥物，應用于有效人群。如檢測KRAS基因是否突變，可選擇恰當的患者使用TKI藥物。第五，應用藥物基因組學、代謝組學結果預測藥物治療的敏感性和患者的預后。我們應該相信，這一領域的研究對臨床醫生選擇最佳治療方案、提高藥物治療的有效率、避免嚴重毒性反應具有重要意義，也將開辟個體化治療的新紀元。

中醫認為，一病有數證，同一病證，可因人、因時、因地的不同，或因正邪消長、病情發展、病機變化、證型各異，治療時就應根據不同的情況，采取不同的治法。這就叫“同病異治”。有關同病異治這一治療原則早就存在于中醫理論體系之中。《素問·病能論》中論及“有病頸癰者，或石治之，或針灸治之，而皆已，其真安在?岐伯曰:此同名異等者也。夫癰氣之息者，宜以針開除去之;夫氣盛血聚者，宜石而瀉之。此所謂同病異治也”。此處即說明同為一種病，因其病所處階段不同，病機不同，而用不同藥物施治，這就是同病異治之理。中醫認為在疾病發生發展過程中，同時存在基本病機變化和相關病機變化的內容，即體內物質異常運動必然處于不斷的發展變化之中。對于患同一疾病的不同患者，它們雖然有相同的基本病機變化，但相關病機變化卻是多樣的，不盡相同的，這是由廣泛病理量變的不均衡性、多樣性決定的，是個人稟賦體質與后天所受多種因素(情志、六淫、病理實邪、飲食、勞逸、地理、氣候)長期緩慢影響的結果。在相關病機變化多樣性的影響下，疾病的具體病機變化內容就會有所不同，這樣對不同患者或者疾病的不同階段，針對具體病機變化的不同內容，相應的治療就是同病異治，“同病異治”現象反映出相關病機變化的多樣性對具體病機變化、具體病情有重大影響。例如:肺癌在治療前可分為:陰虛毒熱型，氣陰兩虛型，痰熱壅肺型，氣血瘀滯型，脾虛痰濕型，水飲內停型;手術后分為:肺氣虛型，腎不納氣型;放療后分為:肺燥陰虛型，痰熱壅肺型，熱毒傷肺型，氣陰兩虛型;化療后分為:脾胃受損型，肺脾氣虛型，氣血兩虛型，肺腎兩虛型。中醫的“同病異治”具有普遍性，還由于中醫對疾病的認識和診斷治療的方法是整體診察，司外揣內、見微知著等方法，是宏觀觀察，總體判斷，具有模糊性。然而腫瘤靶向治療的實踐研究，進一步表明中醫這一治療理念的科學性。

現代醫學隨著分子病理學的研究進展，人們越來越多的意識到腫瘤的異質性。例如:非小細胞肺癌(NSCLC)，對于不同組織學或不同分子生物學特點的NSCLC的治療研究也逐漸增多。Scagliotti在2007年第12屆世界肺癌大會上報道了迄今為止最大樣本量的Ⅲ期隨機對照試驗，在1725例晚期NSCLC中比較培美曲塞/順鉑和吉西他濱/順鉑的療效，兩組總體生存均為10.3個月，作為非劣效研究培美曲塞/順鉑不差于吉西他濱/順鉑;但此試驗的一個重要點是該試驗是第一個預設不同組織學類型分析的Ⅲ期研究;在總體療效一致的情況下，在非鱗癌中的生存分別為12.6月和10.9月，有統計學差異;而在鱗癌中吉西他濱/順鉑好于培美曲塞/順鉑，中位生存分別為10.8月和9.4月。這也證實了不同組織學類型的NSCLC對不同藥物療效上的差異。這種差異應該是來自兩個方面:一是腫瘤分子生物學特點的差異，二是不同藥物的作用點的差異。基礎研究顯示這種療效差異和腫瘤組織的胸苷酸合成酶(TS)的表達有關，TS表達低則培美曲塞療效好，反之則相反。而非鱗癌的TS表達遠低于鱗癌的表達。作為NSCLC，同一基因的表達差異有時也決定了藥物的療效差異，在這方面研究最多的是DNA修復交叉互補基因1(ERCC1)和核苷酸還原酶調節因子1(RRM1)。基礎研究顯示ERCC1的表達水平常與鉑類療效呈負相關，而RRM1的表達水平則于吉西他濱療效負相關。Simon發表的隨機Ⅱ期試驗結果證實了根據相關基因的不同表達選擇性用藥的合理性，在該研究中，根據ERCC1和RRM1表達選擇用藥的客觀有效率，中位生存及1年生存率分別為13.3月和44%，明顯好于非選擇人群的研究。隨后Ccbo報道了第一個依據ERCC1mRNA表達水平的前瞻性Ⅲ期隨機對照試驗，在包括了444例晚期NSCLC的患者隨機入組，對照組使用多西他賽/順鉑標準方案，試驗組根據ERCC1的水平來選擇用藥。ERCC1低表達者選用方案同對照組;而ERCC1高表達組選用多西他賽/吉西他濱。主要終點為客觀有效率;結果試驗組有效率為50.7%明顯好于對照組39.3%，這在某種程度上也說明了這種選擇的合理性。再例如:EGFR突變型NSCLC具有不同的生物學行為，對EGFR-TKI尤其敏感。NEJGS002研究比較了EGFR突變患者使用吉非替尼與使用紫杉醇+卡鉑標準方案的療效，其主要終點為PFS。結果顯示，標準化療方案與吉非替尼治療的PFS差異顯著，分別為166天和317天。在EGFR突變患者中，吉非替尼治療患者獲得的緩解率在70%以上，與既往報道的結果相符，而紫杉醇+卡鉑標準方案的緩解率僅為30%左右。由上察知，現代醫學根據基因突變、受體和關鍵的酶的差異，進行個體化的“同病異治”與中醫不謀而合。

當然，由于中醫理論和西醫理論所基于的認識角度不同，所以病因、病位、病癥、病性乃至病名等概念在中西兩套理論中所賦予的含義有很大不同，但又互為聯系。如病因，中醫主要分為外感(如六淫、癘氣等)、內傷(如七情、勞倦、痰瘀、蟲等);西醫通常分為外來致病因素(機械、物理、化學、生物等)，缺乏機體所必須的物質或條件(營養、內分泌等)，機體本身反應性的改變(過敏等)。病位，中醫除了“五臟六腑”的概念外，還有氣、血、三焦、命門、六經、營衛、陰陽等獨特概念。病癥，包括患者自我不適之描述及醫生檢查之體征，如僅“發熱”一癥，西醫僅以體溫表為度，中醫即有高熱、低熱、潮熱、煩熱、晡熱等不同。體癥方面，中醫多通過望、聞、問、切手段而獲得，西醫多借助于一系列的現代化檢查、實驗設備而獲得。病性，中醫根據分析疾病陰陽、表里、寒熱、虛實以及氣血津液代謝失常等不同變化概括歸納為某種證型，而西醫多概述疾病過程中機體產生的形態結構、功能、生物化學等方面的變化。中醫辨證理論的獨特性，就是取決于構成中醫病證的基本要素具有一定的獨特性。

但是，無論是中醫“證(或病)”的概念，還是西醫“病”的概念，都是由病因、病位、病癥、病性、病名等幾個基本要素、基本環節構成，按照一般規律，由于某種致病因素發作于人體某些部位，表現出相應的癥狀與體征，醫生根據所收集的有關臨床資料，借助各種有效的方法手段，辨別疾病和性質(中醫多歸納為證型，西醫多歸納為病狀描述)，最后冠以疾病名稱(下診斷)。因此，中醫的辨證(病)過程與西醫的診病過程，其實質是統一的，都是認識疾病的過程，都必須從最基本的辨癥狀(表現)入手，辨別疾病的病理變化過程。“同病異治”的方法正確處理了因、位、癥、性等之間辨證關系，它不僅是中醫治療的一個根本法則，同樣也充分體現在西醫的治療過程中，因此，“同病異治”可以作為中西醫結合的一個橋梁而深入研究。

近年來，中藥在腫瘤治療中的多靶點效應正在得到廣泛的認可。中醫藥對腫瘤的影響也從最初的免疫功能調節研究，發展到了今天的抗腫瘤血管生成，誘導細胞凋亡，抑制端粒酶活性等研究。隨著分子生物學理論不斷深入研究，中醫藥實驗研究的蓬勃開展，也使我們對中藥在抑制腫瘤生長，防止腫瘤轉移的分子機制有了初步的認識。如:1.抑制腫瘤血管生成:人參皂苷Rg3是人參根浸出液中的一種有效活性成分，具有抗腫瘤轉移作用。何芳等采用人肝癌Bel-7402細胞株，種植24只雄性裸鼠皮下，隨機均分成4組:聯合用藥組，Rg3組，三氧化二砷組及對照組。該實驗應用免疫組化法發現Rg3組腫瘤內微血管密度(MVD)的表達明顯低于對照組(P<0.001)，提示Rg3能明顯抑制腫瘤的血管生成。高勇等利用雞胚絨毛尿囊膜(CAM)和小鼠Lewis肺癌模型觀察人參皂甙Rg3對腫瘤血管生成的抑制作用，研究結果表明，可以通過Rg3下調腫瘤細胞產生的堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)而對模型腫瘤新生血管形成具有明顯的抑制作用。康萊特注射液是從中藥薏苡仁中提取的有效抗癌活性物質，已加工制成了可供靜脈和動脈注射的新型抗癌注射劑，在腫瘤臨床治療上已廣泛應用。李大鵬對其是否具有抗腫瘤血管生成的作用進行了研究。研究者采用無血清培養基中三維膠原凝膠培養主動脈環，共2～8d，分3組(對照組、VitE組、康萊特組)，每組8個血管環，利用倒置顯微鏡觀察血管生成情況。結果發現康萊特能明顯抑制新生血管生成，加快血管進入衰退期，抑制作用明顯優于VitE，說明抑制血管生成是康萊特抗腫瘤的途徑之一。川芎是著名的活血化瘀抗腫瘤中藥。陳剛等用C57BL小鼠接種Lewis肺癌細胞造模，應用川芎嗪注射液50、100、200mg·kg-1·d-1腹腔注射21d后，檢測腫瘤體積、重量、肺轉移灶數及微血管密度，并用WesternBlot法和免疫組化法分析腫瘤細胞VEGF的表達，結果顯示川芎嗪能減少小鼠Lewis肺癌腫瘤體積、重量和肺轉移灶數，并能降低腫瘤微血管密度，抑制腫瘤細胞VEGF的表達。2.誘導細胞凋亡:細胞凋亡是由于機體內、外環境變化或死亡信號觸發，在基因調控下引起細胞主動死亡的過程。腫瘤不僅是細胞增殖和分化異常的疾病，也是細胞凋亡異常的疾病。研究證實，中藥可在不同程度上誘導腫瘤細胞凋亡。欖香烯是莪術中的主要成分，經復合乳化劑而制備的抗腫瘤藥物，其可以阻滯宮頸癌HeLa細胞在G2/M期，降低HeLa細胞分裂能力，抑制其增殖，并且隨劑量增大到一定閾值，可發揮強烈的抗腫瘤作用，對于臨床治療宮頸癌具有指導意義。姜黃素是從中藥姜黃中提取出來的有效成分，有研究報告其可抑制細胞蛋白激酶C和酪氨酸蛋白激酶的活性，從而誘導細胞凋亡。陳宏等采用口丫啶橙熒光染色、透射電鏡觀察、流式細胞儀測定及DNA凝膠電泳等技術研究姜黃素誘導腫瘤細胞凋亡的作用，結果顯示經姜黃素20uM處理24h腫瘤細胞即可發生凋亡，凋亡率達32.6%。3.抑制端粒酶活性:端粒酶(telomerase)是一種RNA逆轉錄酶，是由RNA和蛋白質組成的一種核糖核蛋白復合物，存在于干細胞、精原細胞和絕大多數惡性腫瘤細胞中。端粒酶具有逆轉錄酶活性，能以自身RNA亞單位為模板合成端粒DNA，維持細胞染色體端的活性，從而使細胞具有無限增殖性。Kim等通過實驗發現腫瘤組織中端粒酶活性表達呈陽性，而正常組織中端粒酶活性表達呈陰性。腫瘤細胞由于缺乏調節端粒酶的機制，因而有無限增殖的能力。因此抑制端粒酶活性成為治療腫瘤的一個靶點。苦參堿是中藥苦參抗腫瘤的主要活性成分之一，將不同濃度的苦參堿加入肝癌細胞株HepG-2細胞，發現苦參堿在750μg/ml濃度可抑制端粒酶活性，明顯下調人類端粒酶逆轉錄酶(hTERT)啟動子的表達。張莉萍等采用PCR-Elisa方法研究了苦參堿對K562細胞株端粒酶活性的影響，結果顯示，苦參堿作用后的K562細胞端粒酶活性明顯受抑制，且呈劑量依賴性。宋利瓊等通過對莪術油、莪術油聯合干擾素作用小鼠宮頸癌細胞的研究，比較各組間端粒酶活性和細胞凋亡率，結果顯示莪術油可明顯抑制宮頸癌細胞的端粒酶活性和誘導腫瘤細胞凋亡。

隨著研究的不斷深入，惡性腫瘤的治療已由最初的細胞毒性藥物過渡到分子靶向調節治療。靶向治療的迅速發展已經改變了惡性腫瘤傳統的治療模式，并展示出良好的發展前景。然而，由于目前研究開發的靶向治療藥物主要針對單個靶點，而大多數惡性腫瘤都是多靶點多環節的調節過程，單一的阻斷一個受體或一條信號通路來治療惡性腫瘤是不客觀的。因此，如何進行多靶點聯合阻斷是分子靶向治療發展的新方向。中醫藥在治療腫瘤上有其特殊優勢。單味中藥和中藥復方具有多種有效成分，奠定了中藥多靶點、多環節、多部位效應的物質基礎，而中藥的多性味、多歸經和中藥分子的多樣性則顯示了傳統中藥多靶點效應的固有特性。因此，在中醫“同病異治、異病同治”理論指導下，結合分子生物學現代技術，深入研究惡性腫瘤中醫藥多靶點聯合治療的機制，將有希望成為腫瘤治療和抗復發、轉移的重要手段。

然而，中醫藥抗腫瘤由于中藥成分復雜，對其多靶點追蹤還是一個難題。多味中藥的不同組合及一味藥在多個方劑中抗腫瘤作用機制尚未能闡明。相比西藥的靶向抗腫瘤研究，在中藥多靶點治療腫瘤方面亦有諸多問題困擾著我們，如為什么單純中藥抑制腫瘤生長療效欠理想，針對同一靶點治療腫瘤，中藥的作用效力如何提高，如何多層面、多學科相結合將中藥復方抗腫瘤機制研究推向一個新的水平等。解決了以上問題，將可能在中藥抗腫瘤研究方面取得質的飛躍。靶向治療與同病異治的聯系將更加密切。

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