胃腸道間質(zhì)瘤研究進(jìn)展

[關(guān)鍵詞] 胃腸道間質(zhì)瘤; 發(fā)病機(jī)制; 免疫組織化學(xué); 影像學(xué); 內(nèi)鏡超聲; 靶向治療

[中圖分類(lèi)號(hào)] R735;R730.262 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701(2010)15-13-04

20世紀(jì)80年代由mazur和ciark[1]利用電鏡和免疫組織化學(xué)等方法對(duì)胃腸道間質(zhì)瘤組織來(lái)源進(jìn)行觀察，提出了胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestina stromal tumors，GIST)的概念，本文就GIST流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、診斷和治療相關(guān)性研究進(jìn)展作一綜述。

1 流行病學(xué)

文獻(xiàn)報(bào)道GIST發(fā)病率為(1～2)/10萬(wàn)[2]，占胃腸道腫瘤的0.1%～0.3%。在美國(guó)每年新發(fā)病例為4000～6000例，年發(fā)病率約為(11～14.5)/100萬(wàn)，患病率估計(jì)達(dá)129/100萬(wàn)[3]。發(fā)病高峰位于50～70歲之間的人群，40歲以下少見(jiàn)，青少年罕見(jiàn)。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 c-kit 基因突變

1998年Hirota[4]率先發(fā)現(xiàn)GIST中存在c-kit基因功能獲得性突變及c-kit蛋白產(chǎn)物CD117的表達(dá)。C-kit基因位于人染色體4q11-21，編碼產(chǎn)物為CD117，是一種145KDa的跨膜糖蛋白，為酪氨酸激酶受體，正常情況下，CD117與其配體SCF結(jié)合，使酪氨酸激酶磷酸化，促發(fā)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)活化下游轉(zhuǎn)錄因子而調(diào)節(jié)基因表達(dá)，控制細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和分化。正常體內(nèi)造血干細(xì)胞、肥大細(xì)胞、生殖細(xì)胞和胃腸道起搏細(xì)胞(caja)等均可表達(dá)CD117。研究發(fā)現(xiàn)GIST發(fā)生主要與c-kit基因突變導(dǎo)致酪氨酸激酶持續(xù)活化使突變細(xì)胞增殖失控有關(guān)。80%～88% GIST的發(fā)生源于c-kit基因功能獲得性突變，即CD117。c-kit突變多表現(xiàn)在外顯子11、9、13或17。外顯子11突變長(zhǎng)發(fā)生于胃和小腸，病理形態(tài)以梭形細(xì)胞和混合細(xì)胞型為主，其次是外顯子9的突變，主要發(fā)生于小腸。外顯子13和17變異較少，c-kit基因突變提示腫瘤惡性度高，預(yù)后不良。

2.2 PDGFR-a(血小板源性生長(zhǎng)因子受體-a)突變

2003年Heinrich等[5]在c-kit突變陰性的GIST中發(fā)現(xiàn)了血小板生長(zhǎng)因子受體a(PDGFR-a)的表達(dá)即CD34+，是GIST發(fā)生的另一種重要原因。PDGFR-a的基因定位于人染色體4q11-21與c-kit基因突變連鎖，分子質(zhì)量為185KDa，屬酪氨酸蛋白激酶家族。近35% c-kit突變陰性的GIST存在PDGFR-a基因的活化突變，主要發(fā)生在外顯子12、18及9。PDGFR-a的突變多發(fā)生于胃，病理形態(tài)以上皮和混合形細(xì)胞為多，惡性度較低。

2.3 野生型GIST

c-kit和PDGFR-a基因均無(wú)突變的GIST，即野生型GIST，此型較少，其發(fā)生機(jī)制尚不十分明確，可能與酪氨酸激酶被活化有關(guān)。最近研究表明，DOGI抗體的特異度和敏感度優(yōu)越于CD117和CD34，尤其是診斷KIT陰性GIST。PKC-theta(蛋白激酶的一種)在所有的GIST中均有所表達(dá)，但目前尚未應(yīng)用于臨床。

3 病理學(xué)表現(xiàn)

3.1 GIST的生長(zhǎng)方式

GIST可向腔內(nèi)和/或腔外生長(zhǎng)，通常與周?chē)M織界限清楚，可有或無(wú)包膜，切面灰紅或灰白色，較大的腫瘤可發(fā)生出血壞死或黏液樣變性。腫瘤生長(zhǎng)方式有腔內(nèi)型:向腔內(nèi)生長(zhǎng)，表面可出現(xiàn)潰瘍;壁內(nèi)型:沿胃腸道管壁內(nèi)生長(zhǎng)，舯物表面黏膜隆起;腔外型:向腔外生長(zhǎng)舯物;混合型:腔內(nèi)、腔外混合生長(zhǎng)。

3.2 組織學(xué)特點(diǎn)

上皮樣細(xì)胞、梭形細(xì)胞和混合型細(xì)胞[6-3]，GIST具有很大的組織學(xué)變異，需借助免疫組化來(lái)驗(yàn)證診斷。GIST呈陽(yáng)性表達(dá)的標(biāo)記物有:kit(95%)、CD34(60%～70%)、ACAT2(平滑肌肌動(dòng)蛋白30%～40%)、S100(5%)、DES(結(jié)蛋白1%～2%)、角蛋白(1%～2%)[6]，其中KIT是最特異、最敏感的標(biāo)記物，然而約5%的GIST為KIT陰性，且這類(lèi)患者的一部分可能獲益于KIT靶向治療。

4 臨床分期依據(jù)和危險(xiǎn)性判斷

GIST惡性?xún)A向明顯，腫瘤的大小和核分裂數(shù)是影響復(fù)發(fā)和危險(xiǎn)程度的主要因素。按照Fletcher等[7]2002年提出的標(biāo)準(zhǔn)，可以綜合腫瘤大小和核分裂象兩方面因素將GISTs分為極低度侵襲危險(xiǎn)性(verylow risk，VLR)、低度侵襲危險(xiǎn)性(low risk，LR)、中度侵襲危險(xiǎn)性(intermediate risk，IR)和高度侵襲危險(xiǎn)性(high risk，HR)。見(jiàn)表1。

5 臨床特征

5.1 發(fā)病人群

目前公認(rèn)GIST發(fā)病人群為40～70歲，中位年齡60歲，男多于女，GIST可發(fā)生在消化道從食管到肛管的任何一個(gè)部位，據(jù)報(bào)道[8]原發(fā)于胃的間質(zhì)瘤占50%～60%，小腸為25%～30%，在小腸中依次為空腸、回腸和十二指腸，直腸5%，食管2%，其他腹部器官(如闌尾，膽囊，胰腺和腹膜)5%，發(fā)生在腸管以外的腫瘤被稱(chēng)為胃腸道外間質(zhì)瘤(EGISTS)。大部分無(wú)明顯癥狀，需手術(shù)病理明確診斷。

5.2 常見(jiàn)癥狀

約25%GIST 有消化道出血，由于腫瘤增長(zhǎng)過(guò)快使血供不足致黏膜缺血、糜爛、潰瘍、中心壞死，破潰于胃及腸腔，有報(bào)道破裂入腹腔引起腹腔大量出血;腹部隱痛不適，腹痛，部分出現(xiàn)急腹癥(潰瘍，穿孔);腹部包塊(外向生長(zhǎng)及周?chē)M織浸潤(rùn));多達(dá)25%呈非特異性癥狀，如乏力、惡心、嘔吐、早飽等。吞咽困難和體重減輕是食管GIST的主要表現(xiàn)，亦可為放射線(xiàn)下腫物。胃和小腸GIST主要是出血、腹痛或觸及腫物。完全性或部分性腸梗阻，腸套疊也可能發(fā)生。回腸腫瘤表現(xiàn)為腹痛和腫塊的女性常被誤診為婦科腫瘤。結(jié)腸GIST相對(duì)少見(jiàn)，但絕大多數(shù)都伴隨出血、腹痛、腹塊或排便習(xí)慣改變，直腸GIST比食管和結(jié)腸更多見(jiàn)，表現(xiàn)為出血、疼痛，在肛查和婦科檢查被偶然發(fā)現(xiàn)，極少數(shù)GIST可發(fā)生于闌尾或膽囊，類(lèi)似急性闌尾炎和膽囊炎癥狀，穿孔時(shí)可出現(xiàn)急性腹膜炎膿腫或腹水。原發(fā)于網(wǎng)膜，腸系膜或后腹膜相對(duì)罕見(jiàn)，可無(wú)胃腸道癥狀，常為單發(fā)腹膜內(nèi)腫物，主要癥狀是腹痛和腫塊。GIST常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位是肝臟和腹腔，可為血行和種植轉(zhuǎn)移，淋巴轉(zhuǎn)移不常見(jiàn)。

6 輔助檢查

6.1 影像學(xué)

6.1.1 上消化道鋇餐檢查 對(duì)腔內(nèi)型可表現(xiàn)充盈缺損，亦可出現(xiàn)黏膜破壞，表面形成潰瘍，推移、受壓改變等。

6.1.2 CT和MRI的圖象 隨病灶大小顯示不同特征，小病灶多為圓形或類(lèi)圓形，密度均勻，平掃或增強(qiáng)顯示瘤體密度均勻，大病灶多為不規(guī)則分葉狀，密度不均，中心可見(jiàn)小片或大片狀低密度區(qū)，增強(qiáng)后呈不均勻強(qiáng)化。增強(qiáng)掃描，腫瘤實(shí)質(zhì)部分呈中度至明顯強(qiáng)化，多為不均勻強(qiáng)化，且靜脈期強(qiáng)化高于動(dòng)脈期。多排螺旋CT和多平面重建技術(shù)可提高診斷率。MRI對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶診斷優(yōu)于CT。FDG-PET(18-氟脫氧葡萄糖正電子放射體層攝影)對(duì)腫瘤代謝情況較敏感，診斷特異不高。PET/CT對(duì)胃腸間質(zhì)瘤的分期和治療監(jiān)測(cè)非常有效，可以觀察到腫塊內(nèi)的代謝情況，為診斷和治療提供依據(jù)，亦可在影象引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺活檢，行組織學(xué)及免疫組化檢查。

6.2 內(nèi)鏡檢查

GIST內(nèi)鏡表現(xiàn)為黏膜下或腔內(nèi)腫物呈橢圓形、球形、半球形或分葉狀隆起，表覆正常黏膜，色澤正常，有時(shí)可見(jiàn)臍樣破潰，基底寬，可有黏膜橋形皺襞。若腫瘤在黏膜下，質(zhì)硬表面黏膜可滑動(dòng)。內(nèi)鏡下GIST形態(tài)與平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、神經(jīng)纖維瘤較難區(qū)別，且部分GIST為外生性生長(zhǎng)，內(nèi)鏡下不宜發(fā)現(xiàn)。黏膜下腫瘤內(nèi)鏡活檢陽(yáng)性率低，不適當(dāng)?shù)男g(shù)前活檢可能導(dǎo)致腫瘤種植播散和出血，多需手術(shù)后病理診斷。目前EUS是監(jiān)測(cè)黏膜下腫瘤的首選方法，可采用超聲微探頭，也可用標(biāo)準(zhǔn)超聲內(nèi)鏡，EUS可清晰顯示病變來(lái)源與胃壁各層結(jié)構(gòu)，部位以及病變的大小，形狀，邊緣和回聲等情況。超聲內(nèi)鏡下表現(xiàn)[9]來(lái)自胃腸壁的第4層低回聲區(qū)(固有肌層)的高回聲結(jié)節(jié)。有時(shí)也發(fā)生于第2層低回聲區(qū)(黏膜肌層)或黏膜肌深處，偶見(jiàn)于第3層高回聲區(qū)或黏膜下層，后者被認(rèn)為是起源于黏膜肌層或固有肌層的腫瘤通過(guò)生長(zhǎng)突破了黏膜下層。文獻(xiàn)報(bào)道EUS可判斷間質(zhì)瘤良惡性，chak等[10]報(bào)道腫瘤大于4cm、邊界不規(guī)則、內(nèi)部回聲>4mm的囊性變是惡性瘤表現(xiàn)。Palazzo等[11]報(bào)道腫瘤直徑<3cm、邊界規(guī)則、內(nèi)部回聲均勻是良性間質(zhì)瘤表現(xiàn)。目前認(rèn)為，所有GIST均有潛在惡性，不能簡(jiǎn)單以良惡性劃分，應(yīng)該進(jìn)行侵襲危險(xiǎn)性的分級(jí)。EUS圖象顯示腫瘤較大、邊界不清、外形不規(guī)則、內(nèi)部回聲不均勻等是明顯較高侵襲危險(xiǎn)性特點(diǎn)可以直接手術(shù)。

GIST診斷仍然是病理學(xué)檢查，通過(guò)EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺等及深挖活檢獲得充足的組織用于免疫組化檢查。目前成為術(shù)前獲得病理診斷的首選方法[12]。概括上述GI、CT和MRI及超聲內(nèi)鏡等影象學(xué)診斷對(duì)GIST生物學(xué)行為判斷有一定幫助，但對(duì)GIST最終臨床診斷和生物學(xué)行為判斷仍依賴(lài)于病理和CD117相關(guān)抗體免疫組織化學(xué)檢測(cè)。充足的組織可幫助診斷GISTs，還可判斷其侵襲危險(xiǎn)度。

6.3 免疫組織化學(xué)檢查[13，14]

GIST腫瘤組織具有梭形細(xì)胞和上皮樣細(xì)胞的病理學(xué)特征。CD117目前被公認(rèn)是GIST特征性的免疫表型標(biāo)志，其陽(yáng)性表達(dá)率為95%，對(duì)診斷有良好敏感性和特異性。CD34在GIST中的陽(yáng)性表達(dá)率為70%，特異性較差，在纖維原性腫瘤和肉瘤等間葉源性腫瘤中也有表達(dá)。目前多采用CD117和CD34聯(lián)合檢測(cè)均陽(yáng)性對(duì)GIST診斷有較高的價(jià)值。平滑肌動(dòng)蛋白(SMA)，結(jié)蛋白(Desmin)陽(yáng)性表達(dá)率分別為40%及2%，是肌源性腫瘤標(biāo)記物，陽(yáng)性有助于肌源性腫瘤的鑒別。S-100蛋白(S-100)陽(yáng)性表達(dá)率為5%，由神經(jīng)鞘膜表達(dá)。需注意約5%GIST不表達(dá)CD117，且不是表達(dá)CD117的腫瘤均為GIST，其中部分軟組織腫瘤(如脂肪肉瘤，血管肉瘤，尤文肉瘤。)甚至平滑肌肉瘤等。在CD177陰性的腫瘤中進(jìn)行c-kit及PDGFRA基因突變的檢測(cè)可明確診斷。

7 GIST診斷流程

據(jù)2008年中國(guó)胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識(shí)意見(jiàn)，病理診斷流程對(duì)疑診GIST應(yīng)做組織免疫組化檢查，CD117陽(yáng)性則可確診，否則做KIT基因檢測(cè)，陽(yáng)性為GIST，陰性則進(jìn)行PDGFR基因檢測(cè)，陽(yáng)性可確診，陰性可能為野生型GIST或其他腫瘤，如desmin檢測(cè)為陽(yáng)性則可能為平滑肌瘤;S-100陽(yáng)性則考慮神經(jīng)鞘瘤，如二者均陰性應(yīng)進(jìn)一步做DOGI檢測(cè)，陽(yáng)性可確診GIST。

8 GIST治療

8.1 GIST的放療與化療

GIST對(duì)放療、化療幾乎不敏感，無(wú)效。

8.2 外科手術(shù)治療

目前開(kāi)腹手術(shù)是局限性GIST的主要治療手段，由于GIST較少轉(zhuǎn)移，手術(shù)不提倡廣泛切除腫瘤周?chē)M織，可縮小淋巴結(jié)清掃范圍，或只進(jìn)行局部淋巴結(jié)清掃[15]。Logronu等認(rèn)為GIST直徑<3cm可進(jìn)行局部切除，直徑3～5cm根據(jù)部位行楔形或胃大部切除術(shù)，而直徑>5cm者均應(yīng)行根治性胃大部切除或全胃切除，切緣要保證5cm。

8.3 內(nèi)鏡治療

8.3.1 腹腔鏡治療 GIST多呈外生膨脹性生長(zhǎng)，而非彌漫浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的生物學(xué)特征決定了腹腔鏡手術(shù)符合根治GIST的要求，腹腔鏡有微創(chuàng)、節(jié)省時(shí)間、費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)，提倡盡可能用腹腔鏡代替開(kāi)腹，是否采用腹腔鏡治療主要與病灶大小、位置以及腫瘤的分期有關(guān)，術(shù)中避免腫瘤破裂播散是治療關(guān)鍵，GIST治療發(fā)展趨勢(shì)是運(yùn)用腹腔鏡、消化內(nèi)鏡聯(lián)合治療。腹腔鏡聯(lián)合內(nèi)鏡技術(shù)(LECS)是新興起的一種新治療方法。對(duì)較大無(wú)轉(zhuǎn)移GIST內(nèi)鏡無(wú)法完全切除可聯(lián)合腹腔鏡進(jìn)行治療。Hiki等[16]報(bào)道用LECS治療7例胃GIST手術(shù)時(shí)間不長(zhǎng)，出血量少，術(shù)后平穩(wěn)恢復(fù)，故有較好的發(fā)展前景。

8.3.2 消化內(nèi)鏡微創(chuàng)治療 對(duì)微小GIST行消化內(nèi)鏡微創(chuàng)治療能避免不必要的創(chuàng)傷。一般認(rèn)為起源于消化道1～3層的病變可進(jìn)行內(nèi)鏡下治療，目前國(guó)內(nèi)外研究較多的是內(nèi)鏡下套扎治療，內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)和內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(ESD)。

8.4 分子靶向治療

GIST有原癌基因c-kit的突變，導(dǎo)致kit受體酪氨酸激酶持續(xù)激活，引起細(xì)胞增殖旺盛調(diào)亡受抑制。酪氨酸受體抑制劑甲磺酸伊馬替尼(imatinib格列衛(wèi))在體外體內(nèi)靶細(xì)胞水平都可強(qiáng)烈抑制酪氨酸激酶的活性，導(dǎo)致細(xì)胞增殖受抑，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。格列衛(wèi)是目前治療GIST一線(xiàn)藥物，是全球第一個(gè)獲得批準(zhǔn)的腫瘤發(fā)生相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制，許多學(xué)者報(bào)道格列衛(wèi)具有引人矚目的療效。Din等[17]用格列衛(wèi)治療GIST，顯著改善患者生存率，有效率超過(guò)80%。亦有報(bào)道腫瘤明顯縮小。

目前GIST治療傾向于格列衛(wèi)與外科手術(shù)聯(lián)合治療，近期格列衛(wèi)應(yīng)用到GIST術(shù)前輔助治療及術(shù)后預(yù)防性治療上，Hori等[18]報(bào)道術(shù)前實(shí)施低計(jì)量格列衛(wèi)治療，原腫瘤縮小，有時(shí)可避免開(kāi)腹手術(shù)，達(dá)到了微創(chuàng)治療的目的。WU等[19]報(bào)道術(shù)后服用格列衛(wèi)，不但可以有效的提高術(shù)后生存率，而且對(duì)于某些腫塊巨大難以切除或有轉(zhuǎn)移不能手術(shù)的患者，使用格列衛(wèi)治療后還可行手術(shù)治療，因此現(xiàn)在格列衛(wèi)不僅用于晚期GIST，而且還用于GIST的術(shù)前和術(shù)后輔助治療而提高手術(shù)的全切率和生存率。格列衛(wèi)令人關(guān)注的問(wèn)題是服藥3年后患者均出現(xiàn)不同程度的耐藥，對(duì)耐藥者如何進(jìn)一步治療是一個(gè)挑戰(zhàn)。最近使用的新型分子靶向藥物sunitinib 被推薦用于格列衛(wèi)治療療效不佳的GIST患者[20]。Sunitinib是一種新的多靶向作用于酪氨酸激酶的抑制劑，其不僅拮抗由c-kit產(chǎn)生的酪氨酸激酶受體，并且作用于GIST有關(guān)的其他細(xì)胞信號(hào)通路。據(jù)Hopkins等報(bào)道，sunitinibde的最初療效令人鼓舞，并不意味格列衛(wèi)抵抗的GIST治療問(wèn)題完全攻克，還有待于進(jìn)一步研究。

9 預(yù)后

GIST的預(yù)后決定于腫瘤的惡性程度和治療是否及時(shí)，術(shù)后需長(zhǎng)期隨訪(fǎng)。據(jù)不同報(bào)道完全切除惡性GIST的5年生存率為32% ~ 93%。腫瘤體積<6cm或低有絲分裂指數(shù)患者生存期較長(zhǎng)。

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(收稿日期:2010-03-15)