腎功能不全時藥物的合理應用

中圖分類號：R969.3；R692

文獻標識碼：C

文章編號：1006-1533(2011)02-0057-04

絕大多數藥物以原形或代謝物的形式經腎臟排泄。腎功能減退時，機體對藥物的排泄減緩，藥物半衰期延長，容易引起腎功能不全患者的藥物劑量過高。有研究表明，腎功能不全患者用藥劑量過高的發生率達40％，平均劑量為所需最大劑量的2.5倍。這不僅造成經濟上的負擔，而且藥物不良反應明顯增多。因此，臨床上必須根據肌酐清除率來調整藥物的用量。

1 腎功能的評價

準確測定腎小球濾過率(GFR)是正確使用腎臟排泄藥物的前提。評價腎小球濾過功能的主要指標是GFR。GFR不能直接測定，只能通過對某種標記物的清除率來反映。目前臨床上常用血肌酐濃度來評價腎臟的濾過功能，但其存在如下缺點：1)受外源性肌酐攝入影響。2)受個體肌肉質量差異和年齡影響。肌酐是體內肌酸分解的產物，肌肉多者血肌酐濃度也相對較高。此外，肌酐的產生和分泌隨年齡增大而下降，血肌酐濃度正常不能代表老年人的腎功能正常。3)不能反映早期腎功能的下降水平。腎臟有較大的儲備能力，部分腎小球受損時，剩余腎單位仍可有效地清除肌酐，血肌酐濃度無明顯變化。只有當腎功能降至正常水平的50％以下后，血肌酐濃度才開始升高。

內生肌酐清除率(Ccr)能較血肌酐濃度更好地反映腎小球濾過率。測定Ccr前需要嚴格禁食肉類、茶和咖啡等外源性肌酐來源物，并避免劇烈運動和停用利尿劑，充分飲水后準確收集24h尿，混勻，其間采血，分別測定血肌酐和尿肌酐濃度，然后按下列公式計算：

Ccr(ml／min)=[尿肌酐濃度×每分鐘尿量(ml／min)]／血肌酐濃度

為排除身高和體重的影響，使用上述公式計算得到的Ccr尚需用體表面積進行校準。Ccr的測定操作復雜、繁瑣，可行性較差、尤其是對于門診患者。因此，目前常采用公式法計算GFR。美國腎病基金會改善腎病預后及生活質量倡議(Kidney Disease Outcome QualityInitiative，KDOQI)提倡使用的公式有傳統的Cockcroft-Gault(CG)公式和MDRD公式兩種(GFR：mL／min·1.73m²；血肌酐濃度：mg／aL)。

Cockcroft-Gault公式：

GFR=[(140-年齡)×體重(kg)／72×血肌酐]×(女性×0.85)

簡化MDRD公式：

eGFR=186×血肌酐^-1.154×年齡^-0.203×(女性×0.742)×(中國人×1.233)

當GFR<60mL／min·1.73m²時，MDRD公式優于CG公式。MDRD公式也是估算GFR<90mL／min·1.73m²的老年患者。腎功能的最好方法。無論是公式法計算GFR還是測定Ccr，都只有在腎功能穩定和肌酐水平不變的時候才有效。

2 腎功能異常時藥代動力學的改變

藥物的體內代謝過程包括吸收、分布、生物代謝轉化和排泄4個主要環節，受多種因素的影響和制約。腎功能不全時，藥物在體內的藥代動力學過程會發生一系列變化——

1)對吸收的影響：輕、中度腎功能不全對藥物吸收的影響較小，但晚期慢性腎病(CKD)患者出現嚴重的胃腸道癥狀時，藥物的吸收速率將減慢，吸收量減少。

2)對分布過程的影響：藥物在體內的分布主要用表觀分布容積來表示，可根據體內藥物含量除以血藥濃度計算得到，主要受藥物的脂溶性和蛋白結合率的影響。蛋白結合率大或水溶性藥物的分布容積較小，而脂溶性藥物的分布容積較大。腎功能衰竭時，患者體液增多，藥物分布容積增大，血藥濃度降低，但同時藥物的蛋白結合率下降，游離藥物濃度增加，故臨床上很難判斷腎功能衰竭對藥物分布影響的結果。

3)對生物轉化的影響：腎皮質內也有活性微粒體氧化酶系統參與藥物的生物轉化。腎功能衰竭時，藥物的還原和水解反應速率減慢，生物轉化效率降低。腎功能衰竭還會通過影響藥物的蛋白結合率而影響藥物在肝臟的代謝。

4)對排泄的影響：和前面3個環節相比，腎臟對排泄的影響非常顯著。除部分藥物經肝膽系統清除外，絕大多數藥物主要以原形或代謝產物的形式通過腎臟排泄。腎功能減退時，藥物的排泄減慢，血藥濃度升高。因此，對以腎臟為主要排泄途徑的藥物，應根據腎功能減退的程度調整藥物劑量。

3 常用藥物在腎功能不全時的應用

藥物用量的調整方法包括減少藥物劑量、延長用藥時間或兩者同時采用(表1)。下面介紹一些常用藥物在腎功能不全時的合理應用。

3.1抗菌藥物

對CKD患者的抗菌藥物應用原則是：1)盡量選擇敏感的低腎毒性或無腎毒性藥物，避免使用腎毒性藥物；2)根據。腎功能減退程度調整給藥劑量和方法，其中在常用抗菌藥物中有以下4種情況-——

(1)維持原劑量或劑量略減(腎功能中度以上損害時仍需減量使用)：由肝臟代謝或主要由肝膽系統排泄的藥物，包括紅霉素、螺旋霉素等大環內酯類抗生素以及利福平、多西環素等；腎和肝均為重要排泄途徑的部分青霉素類和頭孢菌素類抗生素，如氨芐西林、美洛西林、頭孢哌酮和頭孢曲松等。

(2)需適當調整劑量：無明顯腎毒性、但主要經腎排泄的藥物，包括大多數的青霉素類和頭孢菌素類抗生素如頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢唑啉和頭孢孟多等以及氟喹諾酮類抗菌藥物中的氧氟沙星、依諾沙星和諾美沙星。

(3)避免使用或確有應用指征時在血藥濃度監測下減量應用：有明顯腎毒性且主要經腎排泄的藥物，包括氨基糖苷類抗生素以及萬古霉素、多黏菌素。

(4)不宜應用：包括四環素類抗生素(除多西環素外)以及呋喃妥因和萘啶酸等。

32抗凝藥

心、腦血管疾病患者越來越多，抗凝藥的應用也日益廣泛。低分子量肝素主要通過腎臟排泄，CKD患者用藥后的出血發生率較高，但同時不穩定性心絞痛的發生率明顯下降，故目前有關低分子量肝素是否需要劑量調整尚無統一意見。另與肝素相比，使用低分子量肝素發生血小板減少的機會較小，盡管還都可能發生。血小板減少會增加出血風險，應密切觀察。華法林的代謝在腎功能不全時無顯著變化，但由于血小板功能障礙及與其它藥物的相互作用，使用華法林的CKD患者的出血發生率確實較高，故應更密切監測國際標準比值(intemationalnormalized ratio，INR)。

33降壓藥

CKD患者因常伴有高血壓，所以降壓藥的應用很普遍。ACEI是CKD患者的主要治療藥物之一，除福辛普利外，均主要經腎臟清除，晚期CKD患者使用(尤其是在合并使用具有腎損害性的藥物如非甾體類抗炎藥時)可能出現急性腎功能衰竭和高鉀血癥，故建議在使用ACEI 4～7d后即隨訪電解質和腎功能，及時對用藥劑量進行調整。如腎功能下降>20％，應停止使用ACEI。血管緊張素受體拮抗劑(ARB)經肝臟代謝，腎功能不全時無需減量，但因可能出現急性腎功能衰竭和高鉀血癥，所以也需要監測。大多數鈣通道阻滯劑類降壓藥都不主要經腎臟清除，在CKD患者中的半衰期也沒有明顯改變，故不需要調整劑量。選用β－受體阻滯劑時應盡量選擇經肝臟代謝的藥物如美托洛爾或普萘洛爾等，而阿替洛爾或索他洛爾用于腎功能不全患者時需減量。

呋塞米是在腎小管中發揮作用的，故在CFR下降時，其劑量應增加。當有大量蛋白尿時，因呋塞米會與腎小管中的白蛋白結合，致使游離活性成分減少，所以其劑量也應增加。但隨著劑量的增加，呋塞米的副作用如耳毒性也將增大。此外，在GFR<30mL／min時，噻嗪類利尿藥的效果甚微，且清除減慢、副作用增大，故不使用；而使用螺內酯、尤其是在合并使用ACEI時，容易出現高鉀血癥，應極其注意。

34降糖藥

胰島素是CKD患者控制血糖的主要藥物。理論上，CKD患者應用胰島素應減量，但胰島素的應用都從小劑量開始并根據血糖水平緩慢調整，在實際使用過程中的影響不大。磺脲類降糖藥的活性代謝產物可能在CKD患者體內積聚，引起低血糖，故不建議使用。二甲雙胍可能導致乳酸酸中毒，CKD患者禁用。

35非甾體類抗炎藥(NSAID)

這類藥物應用廣泛，在美國每5個人中便有1個人使用。正常人使用NSAID比較安全，但CKD患者使用的風險明顯增加、尤其是在合并使用ACEI／ARB或利尿藥時，可能出現高容量、高鉀血癥、低鈉血癥和急性腎功能衰竭。

4 腎臟替代療法對藥物排泄的影響

血液透析對藥物排泄的影響由藥物因素和透析因素兩方面決定。藥物因素主要包括藥物分子的大小、分布容積和蛋白結合率。分子量<1000的藥物大多能通過彌散經透析清除，分子量>1000的藥物則無法通過常規透析膜。與蛋白結合的藥物無法通過透析膜，故蛋白結合率高的藥物不易被清除。分布容積小的藥物主要存在于血管內，易被透析清除：通常，分布容積<1L／kg的藥物大多可被透析清除；在1～2L／kg間的，能否被透析清除不定；>2L／kg的，則基本不會被透析清除。透析因素包括透析膜(通透性、孔徑和表面積)和透析參數(透析液流量、濃度、pH值、溫度和血流量)。一般來說，透析膜孔徑、通透性和表面積越大，藥物的清除率越高；血流量和透析液流量越大，藥物的清除率也越高。

腹膜透析同樣也會對藥物清除產生影響。腹膜透析時，腹膜對藥物的清除率與藥物分子量之間呈半對數反比關系。腹膜本身也對藥物排泄產生影響：腹膜的孔徑、表面積和血流量越大，藥物清除率越高。大劑量透析和使用高張腹膜透析液都能增加藥物的清除；在快速交換過程中，提高透析液溫度也能增加藥物的清除。

腎臟替代療法，無論是腹膜透析還是血液透析都可能對藥物的排泄產生影響，且影響的因素多而復雜。所以，透析患者使用藥物前應了解藥物是否會被透析清除，對于能被透析清除的藥物應請醫師重新調整藥物的用法。

5 典型病例分析

一患者，男性，65歲，體重67kg，因“咳嗽、咳痰2d”至門診就診。患者既往有慢性腎小球腎炎病史10余年，發現血糖升高2年。近2年血肌酐水平維持在200～300μmol／L。查體：體溫36.8℃，BP 160／100mmHg，兩肺呼吸音粗，左下肺可聞及少量濕噦音，心腹元殊，雙下肢不腫。查血常規：WBC 10×10⁹／L，N 75％，Hb 93g／L。肝功能正常；腎功能，Scr 258μmol／L。胸片：左下肺肺炎。診斷為：1)社區獲得性肺炎；2)慢性。腎功能不全，腎性貧血，腎性高血壓?3)2型糖尿病。治療方案分析如下：

1)患者慢性腎功能不全。根據血肌酐濃度利用Cockcroft-Gault公式計算得GFR為19.5mL／min，屬CKD第Ⅳ期。

2)抗感染治療。盡可能選擇無腎毒性或腎毒性低的敏感抗生素，并根據GFR調整劑量。如：頭孢呋辛在腎功能正常時予0.75～1.5givgtt，tid；GFR 10～20mL／min時，予0.75 givgtt，bid。

3)治療慢性腎功能不全的并發癥。如控制血壓，可予鈣通道阻滯劑如硝苯地平控釋片30～60mg，po，bid。對第Ⅳ期CKD患者應用ACEUARB時需慎重，如的確需要使用應從小劑量開始，并密切隨訪血肌酐和血鉀水平。治療腎性貧血，可予促紅細胞生成素100u／(kg·wk)的初始劑量進行治療，再根據血紅蛋白值和上升速度調整劑量，血紅蛋白應維持在110～120g／L。

4)控制血糖。建議予胰島素控制血糖，避免使用二甲雙胍和磺脲類降糖藥。