他克莫司軟膏聯合三重修護特潤霜治療女性面部激素依賴性皮炎療效觀察

[摘要]目的：了解他克莫司軟膏聯合三重修護特潤霜治療女性面部激素依賴性皮炎的療效及安全性。方法：采用隨機對照開放試驗，他克莫司組給予他克莫司軟膏外用，2次/天，待皮疹痊愈后改為1次/天，連用3天后停藥；特潤霜組給予特潤霜外用，2次/天，待皮疹痊愈后仍可維持；聯合組給予他克莫司軟膏外用每日兩次，特潤霜外用2次/天，錯時使用，待皮疹痊愈后他克莫司軟膏改為1次/天，連用3天后停藥，特潤霜2次/天維持。于就診的當日，用藥的第7、28天復診，記錄皮疹變化，對紅斑、丘疹、鱗屑及瘙癢、刺痛的總積分進行評價。結果：治療第7天，聯合組的顯效率與他克莫司組相當，優于特潤霜組；聯合組的痊愈率優于他克莫司組或特潤霜組。治療第28天，聯合組的顯效率和痊愈率均優于他克莫司組或特潤霜組。結論：他克莫司軟膏聯合三重修護特潤霜治療女性面部激素依賴性皮炎具有較好的療效，安全性較高，在臨床有一定的推廣價值。

[關鍵詞]他克莫司；三重修護特潤霜；激素依賴性皮炎；面部

[中圖分類號]R758.2 [文獻標識碼]A [文章編號]1008-6455（2011）04-0627-03

Clinical observation of tacrolimus cream combined with triple selective emollient cream in treatment of female facial steroid dependence dermatitis

YANG Ting， YUAN Hui-ying， PU Jie， BI Ming-ye

(Department of Dermatology and Pharmacy， Wuxi People's Hospital Affiliated to Nanjing Medical University，Wuxi 214023，Jiangsu，China)

Abstract：ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of tacrolimus cream combined with triple selective emollient cream in treatment of female facial steroid dependence dermatitis.MethodsA randomized controlled open trial was performed. The group of tacrolimus was applied with tacrolimus cream twice per day only and the therapy was switched to once every day for three days after the rash cured. The group of emollient cream was applied with triple selective emollient cream twice per day and maintained after the rash cured. The combine group applied with tacrolimus cream and triple selective emollient cream twice per day alternately， and the later was maintained after the rash cured. The variations of the rash were recorded and the total scores of erythema， papule ， scale， pruritus and twinge were evaluated in the return visit of the same day visiting ， 7， 28 days after medication. ResultsThe cure rate of combine group was higher than tacrolimus and emollient cream group on 7，28 day of therapy. The obvious effective rate of combine group corresponded to tacrolimus group on 7 day of therapy， and was significantly higher than tacrolimus and emollient cream group on 28 day of therapy. Conclusions Tacrolimus cream combined with triple selective emollient cream may be an effective and safe treatment option for women with facial steroid dependence dermatitis. It was of a certain spreading value in clinical.

Key words: tacrolimus； triple selective emollient cream； steroid dependence dermatitis；face

糖皮質激素因其能抑制炎癥反應、快速控制癥狀而受到醫生和患者的青睞。近年來，隨著糖皮質激素外用制劑及含糖皮質激素化妝品的不規范使用，且女性面部皮膚較男性薄，并有較多機會接觸化妝品，導致女性面部激素依賴性皮炎的發病率上升，已成為皮膚科門診常見病之一。筆者采用隨機對照開放的研究方式對2009年10月～2010年9月就診的女性面部激素依賴性皮炎患者應用他克莫司軟膏聯合三重修護特潤霜（簡稱：特潤霜）治療，并觀察其療效及安全性，現報道如下。

1資料和方法

1.1入選標準：①女性，年齡≥14周歲；②皮損局限于顏面部，自覺有皮膚瘙癢、灼熱、刺痛、干燥、緊張感、熱敏感等；③皮損表現為紅斑、丘疹、鱗屑，可伴有毛細血管擴張、色素沉著、皮膚萎縮；④外用含糖皮質激素制劑超過1個月，臨床有依賴和反跳現象；⑤征得患者同意，并能堅持至隨訪結束。

1.2 排除標準：①皮疹局部合并明顯的細菌、真菌等感染者；②合并有痤瘡皮損者；③皮疹有苔蘚樣變者；④伴有特應性皮炎；⑤皮疹局部有破潰滲出者；⑥入組前4周內系統應用過糖皮質激素及免疫抑制劑；⑦已知對他克莫司軟膏或特潤霜所含成分及其化學結構類似藥物有過敏史；⑧合并有發熱、咳嗽、腹瀉等內科疾病癥狀者。

1.3 入選病例：均為到我院皮膚科門診就診、根據典型病史及臨床表現明確診斷為面部激素依賴性皮炎的患者，但排除激素副作用之痤瘡樣表現。共150例入選，年齡15～55歲，平均32.3歲。病程4月～3年，平均0.9年。按就診日期分為三組：每組50例，因失訪等原因退出/中止治療13例，脫落率8.7%。納入符合方案集共137例，其中他克莫司組45例，特潤霜組44例，聯合組48例。三組在年齡、治療前病情等方面差異均無統計學意義。

1.4 治療方法：他克莫司組：患者初診時給予0.03%他克莫司軟膏[安斯泰來制藥（中國）有限公司，商品名：普特彼，規格10g/支]外用，2次/天，待皮疹痊愈后改為1次/天，連用3天后停藥；特潤霜組：患者初診時給予特潤霜（法國皮爾法伯雅漾護膚化妝品研制公司，200ml/支，成分含Ca2+／Mg2+值均衡的活泉水、紅花籽油、礦油、甘油、椰子油、聚山梨醇酯-60、月見草油、山梨坦硬脂酸酯、合成鯨蠟、聚二甲基硅氧烷、苯氧乙醇、卡波姆、氯苯甘醚、甘氨酸、戊基鼠李糖苷、苯甲酸、氫氧化鈉、水、EDTA二鈉、野大豆籽提取物、丁羥甲苯）外用，2次/天，待皮疹痊愈后仍可維持；聯合組：患者初診時給予0.03%他克莫司軟膏外用，2次/天，特潤霜外用，2次/天，錯時使用，將乳膏或霜劑薄薄涂于患處至完全吸收，待皮疹痊愈后他克莫司軟膏改為1次/天，連用3天后停藥，特潤霜2次/天維持。三組均不口服藥物。

1.5 觀察方法：于就診的當日，用藥的第7、28天復診，記錄患者面部皮疹情況，判斷療效并觀察不良反應。觀察指標包括主觀癥狀和皮損情況，前者為瘙癢和刺痛程度，后者為皮疹的變化，如紅斑、丘疹、鱗屑。

1.6 療效判定標準：根據改進的EASI 4級評分法[1]進行評價，計算療效指數。皮損面積初診時定為4分，每縮小25%為下降1分；紅斑、丘疹、鱗屑、瘙癢和刺痛，臨床癥狀和體征分別按0=無、1=輕、2=中、3=重，進行評分，療效指數=（初診時總積分－每次隨訪時的總積分）/初診時總積分×100%。療效判定：以總積分值減少的百分數作為療效指數來判斷療效。療效指數≥90%為痊愈，療效指數60%～89%為顯效，療效指數20%～59%為有效，療效指數＜20%為無效。痊愈率=痊愈/例數×100%，顯效率=（痊愈+顯效）/例數×100%。

不良反應評估：每次隨訪記錄患者可能出現的不良反應，若發生則記錄其發生時間、表現及轉歸等，并予治療，退出試驗且分析不良反應原因。

1.7統計學方法：采用χ2檢驗，P＜0.05具有統計學意義。

2結果

2.1療效比較：經過治療后，三組的第7、28天痊愈率見表1。治療第7天，聯合組的顯效率與他克莫司組相當，優于特潤霜組，聯合組的痊愈率優于他克莫司組或特潤霜組；治療第28天，聯合組的顯效率和痊愈率均優于他克莫司組或特潤霜組。

2.2不良反應：試驗中有12例因初次使用他克莫司軟膏或特潤霜有刺痛感，其中10例患者在刺痛部位外涂金霉素眼膏后緩解，并囑患者將外用藥冷藏后使用，繼續使用上述兩種外用藥后刺痛癥狀逐漸減輕至消失，另2例不能耐受而退出試驗。有4例初次使用他克莫司軟膏或特潤霜后有紅斑丘疹加重、感瘙癢加重，予3%硼酸溶液濕敷或加服抗組胺藥后有減輕，并退出試驗。

3討論

研究發現[2]，局部外用激素可抑制角質形成細胞的增殖和成熟，可使蛋白、脂類合成和角化顆粒減少而使表皮變薄。角質變薄、板層小體數量和脂質的減少，可使表皮的屏障功能受損而使經皮水分丟失增加，表皮完整性的破壞可致皮膚對外界刺激的敏感性增加，這些病理生理學改變在臨床上表現為表皮變薄、皮膚干燥、脫屑，易敏狀態及對皮質類固醇激素的依賴。上述各種發病機制可以解釋激素依賴性皮炎相應的臨床表現。激素依賴性皮炎的治療方法雖然較多，但臨床以綜合治療為宜。在停用或撤停激素的初期，由于病情的復發甚至加重，以往臨床一直缺少無糖皮質激素副作用的高效治療手段。外用氟芬那酸丁酯軟膏曾被作為是解決這一問題有效方法，然而在臨床中應用并不廣泛。鈣調神經磷酸酶抑制劑(他克莫司軟膏)在皮膚科的應用，不僅開創治療特應性皮炎的新紀元，同時也為治療激素依賴性皮炎提供了有效手段[3]。

他克莫司軟膏為非糖皮質激素外用免疫調節劑，具有較強的局部抗炎作用，抑制T淋巴細胞增生、活化；同時，也能抑制IL-3、IL-4、IL-5、TNF-α和IFN-γ基因的轉錄[3]，這些都可能是他克莫司治療炎癥性皮膚疾病的理論基礎。該藥相對分子質量小、皮膚滲透性好，適宜外用，治療皮炎可替代激素類制劑的抗炎作用，并具有局部免疫調節和止癢作用，又避免了長期外用激素制劑引起的不良反應。他克莫司有0.03%和0.1%兩種濃度，本實驗入選患者均采用0.03%他克莫司軟膏外用，以避免藥物對面部的刺激。試驗中也發現部分單用他克莫司軟膏的患者在激素依賴性皮炎痊愈后的1～3周時有反跳，反跳程度較輕，與既往的臨床觀察相似[4]，我們認為這不僅與T淋巴細胞增生、活化被抑制后他克莫司減量過快有關，亦與患者的皮膚屏障功能未完全恢復所致的易敏狀態有關。本組有約8%的患者對此藥有一過性的刺激反應，對癥治療后繼續使用刺激反應逐步減輕，未發現有增加或加重毛細血管擴張，亦未發現有明顯的色素沉著或皮膚變薄。

特潤霜中有多種保濕成分，月見草油、紅花籽油、椰子油等參與角質層水合作用，在皮膚屏障受損時可減少經皮失水量，還可有效地補充皮膚屏障功能受損時正常脂質的丟失，恢復角質層儲水功能，增加對外界刺激的耐受性，阻止激素依賴性皮炎進一步加重。活泉水所含Ca2+／Mg2+值均衡，Ca2+含量42.7mg/L，在皮膚屏障受損時能及時從受損角質層向基底層補充Ca2+，有效地維持Ca2+濃度梯度穩態，維持皮膚屏障穩態，Mg2+能否維持皮膚屏障穩態有待進一步研究[5]。此試驗只有較少患者單用特潤霜有療效，我們認為：特潤霜僅修復表皮屏障功能，而對真皮淺層炎癥無明顯作用，僅靠減輕過敏原刺激使激素依賴性皮炎好轉或自愈可能需要更長的時間。激素依賴性皮炎患者多屬于干性或敏感性皮膚，待皮炎痊愈后仍需長期使用特潤霜等保濕劑，或在濕潤氣候時（如夏季）減少或短期暫停使用。

從本研究看來，他克莫司軟膏聯合特潤霜外用治療激素依賴性皮炎，比較他克莫司軟膏單用有如下優點：①起效更快，聯合用藥第7天的痊愈率優于他克莫司組；②療效更佳，聯合用藥第28天，顯效率和痊愈率均優于他克莫司組，且患者反跳癥狀較少發生，他克莫司的累積使用量少于單用組。結合臨床有以下體會：①他克莫司軟膏主要作用于真皮淺層，抑制T細胞增生、活化，減輕炎癥反應；而特潤霜主要作用于表皮，修復表皮屏障功能，減少過敏原的刺激，兩者作用互補，同時改善激素依賴性皮炎在表皮和真皮淺層的病生變化，從致病機制層面上治療激素依賴性皮炎；②聯合用藥早期，他克莫司易通過受損的皮膚屏障，吸收相對較多，而在治療后期隨著皮膚屏障功能修復，他克莫司在不改變使用方法的情況下吸收相對減少，符合治療后期藥物逐漸減量的過程，不易發生反跳癥狀；而單用他克莫司時，受損的皮膚屏障未得到明顯修復，他克莫司呈持續的高吸收狀態，但在減量使用時，他克莫司吸收量驟減一半，易造成炎癥的反跳。

總之，他克莫司軟膏聯合三重修護特潤霜治療女性面部激素依賴性皮炎具有較好的療效，安全性較高，在臨床有一定的推廣價值。

[參考文獻]

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[3]顧 恒．糖皮質激素依賴性皮炎的診斷與治療[J]．中華皮膚科雜志，2007，40（1）：5-6．

[4]張理濤，劉玉笰，馬秀亮，等．他克莫司軟膏治療面部激素依賴性皮炎臨床體會[J].中國美容醫學，2007，16(5)：668-669.

[5]楊 挺，浦潔，施和建. 地奈德乳膏聯合三重滋潤霜治療嬰幼兒面部干燥性濕疹療效觀察[J].中國美容醫學，2010，19(2)：238-240.

[收稿日期]2011-02-20[修回日期]2011-04-03

編輯/李陽利