正交設計法優化光動力嫩膚的治療方案

[摘要]目的：優化選擇光動力療法在嫩膚中的治療方案。方法：采用正交實驗法，以5%、10%、20%的5-氨基酮戊酸藥物外涂于光老化患者的上臂皮膚，封包時間分別為20min、30min、60min，然后給予80J/cm2的紅光照射20min、40min、60min，觀察其不良反應并選擇最佳的嫩膚方案。結果：濃度為10%的5-氨基酮戊酸封包30min、照射20min的嫩膚療效最佳，不良反應最小。結論：10% 5-氨基酮戊酸封包30min、照射20min的治療方案在嫩膚中的療效肯定，安全性大，值得臨床推廣使用。

[關鍵詞]皮膚光老化；光動力療法；嫩膚；正交設計

[中圖分類號]R730.57[文獻標識碼]A[文章編號]1008-6455（2011）04-0621-03

Optimization for the treatment of photodynamic rejuvenation

LI Run-xiang，ZHU Hui-lan，LIANG Bi-hua，XIONG Si-ying

（Guangzhou Institute of Dermatology and Denerology，Guangzhou 510095，Guangdong，China）

Abstract：Objective Optimization of photodynamic therapy in the rejuvenation of the treatment.MethodsOrthogonal experiment to 5%、10%、 20% of 5-aminolevulinic acid drugs in patients treated with the upper arm in the light of aging skin，COnclusion time was 20 min，30min，60min later，the red to the 80J/cm2 irradiation 20min， 40min， 60min， adverse reactions were observed and choose the best skin rejuvenation program. ResultsThe concentration of 10% 5-aminolevulinic acid packets 30min， 20min of the rejuvenation effect of exposure to the best minimal adverse reactions. Conclusion 10% 5-aminolevulinic acid packets 30min，20min irradiation in the skin rejuvenation treatment programs in the effective and safe is great， worthy of clinical use.

Key words： skin photoaging;photodynamic therapy;rejuvenation;orthogonal

皮膚光老化是由于長期和反復的紫外線照射導致的真皮膠原纖維減少和彈性纖維變性及異常沉積，臨床表現為皮膚出現皺紋、松弛粗糙、毛孔粗大、色素沉著、雀斑樣痣、毛細血管擴張、假性瘢痕、癌前病變和惡性腫瘤等[1]。近年來，激光嫩膚作為一種有效的治療皮膚光老化的手段已經普遍用于臨床，而光動力嫩膚具有很好的耐受性和效價比，并已證明可以改善光損傷皮膚的每種不同成分［2］。本研究從治療藥物5-氨基酮戊酸的外涂濃度、封包時間以及照射時間著手，利用正交設計法優化選擇出光動力療法嫩膚的最佳治療方案。

1 資料和方法

1.1采用儀器：LED-I 光動力治療儀，光源可輸出紅光(633±10）nm，艾拉（5-氨基酮戊酸，ALA），購自上海復旦張江生物醫藥股份有限公司。

1.2方法

1.2.1因素及水平:根據臨床用藥經驗以及多次動物實驗的單因子對比預實驗，采用對治療作用影響較大的ALA外涂濃度、封包時間、照射時間3個因素安排3個水平作為考察因素，選用L9(34)正交表進行實驗，具體數據見表1。

1.2.2 嫩膚的光動力治療:36例女性患者，均為2008年～2010年門診就診者，年齡22～66歲，平均為（45±6.8）歲。選取36例光老化患者前臂伸側皮膚，將前臂伸側先分區，每區1cm×1cm，共10個區，分區分別依據為藥物濃度、封包時間、照射時間，其中一個區為對照組，對照組僅給予紅光照射治療，不予以藥物外敷。治療前囑患者先用洗面奶洗凈上臂皮膚，并擦拭干凈。以一定濃度的5-氨基酮戊酸外涂，封包一定時間后，治療儀光源距患者上臂皮膚15cm，80J/cm2的紅光照射一定時間。患者治療后冷敷30min，治療期間嚴密觀察其不良反應。治療前及治療后第4周對上臂皮膚進行療效及不良反應評價。為了用量化指標評價光子嫩膚療效，治療前和治療后均不使用任何藥物，所有患者均簽署知情同意書。

1.3 評價指標和標準: 根據Negish等[3]和若松信吾[4]的評價內容包括五個方面：色素沉著的改善、毛細血管擴張減輕、細小皺紋減輕、皮膚質地改善和總體改善程度來評價。按照改善的百分比劃分五個級別，改善A為80%～100%、B為 60%～79%、C為40%～59%、D為 20%～39%、E為0～19%。患者和醫生的主觀評價進行合并，計算平均結果，以Q1表示(見表2)。其不良反應主要為治療過程中的灼熱感和刺痛感，疼痛總分10分，以Q2表示(見表2)。

2結果

治療結果見表2～4。

由表2直觀分析可見，以治療效果為評價指標時，各因素影響大小順序為B ＞A＞C。不同因素內各水平影響強弱為水平組合：A2＞A1＞A3，B2＞B1＞B3，Cl＞C2＞C3，最佳因素水平組合：A2B2C1。以治療過程中出現的不良反應作為評價指標時，各因素響大小順序為B＞C＞A，即：封包時間＞照射時間＞藥物濃度，因素內各水平影響強弱為A2＞A3＞A1，B3＞B2＞B1，C3＞C2＞Cl，最佳因素水平A2B3C3。

由方差分析來看：在療效的實驗中，A、B兩因素均有顯著性差異（P＜0.05）。在評價其不良反應中，外涂5% 5-氨基酮戊酸濃度無顯著性差異，而藥物封包時間及照射時間有統計學意義（P＜0.05），但患者均表示照射時間超過20min，術中有疼痛的不良反應，但通過用冰袋冷敷，患者的不適感可很快消除。最后，結合直觀分析和方差分析以及臨床實驗綜合考慮療效和不良反應，最佳的嫩膚治療方案為A2B2C1，即為10% 5-氨基酮戊酸封包30min、照射20min的嫩膚療效最佳，不良反應最小。

3討論

光動力嫩膚療法是利用光的動力反應對皮膚進行養護和治療的一種最新技術，把光能轉化為細胞內能量，加速細胞生長，加快血液循環。刺激纖維細胞組織產生膠原蛋白，增強皮膚彈性，對修復老化細胞，痤瘡性皮膚，淡化斑點，提升緊實，緩解日曬灼傷的皮膚等起著重要作用。光動力治療對嫩膚有改善作用，但是常伴隨出現紅斑、水腫、滲出和結痂，影響嫩膚療效的主要有下列因素：①外涂5-ALA的濃度：5-ALA 是目前臨床上最為常用的外用光敏劑。由于 5-ALA 分子量小，局部外用對皮膚刺激小，其療效確切，但需要嚴格界定光敏劑的劑量范圍，以免對正常組織細胞產生傷害。嚴淑賢[5]以10% 和20% 5-ALA聯合IPL治療豚鼠光老化時，發現10% 5-ALA 聯合 IPL 對光老化的改善作用較好，可減少真皮淺層嗜堿性物質的堆積，刺激I、III 型膠原纖維和長彈力纖維的增生。另外，Nicholas [6]報道10%ALA外敷30min于前額和胸部的日光性角化副作用小，療效佳。本研究發現，20%的 ALA外敷會引起嚴重光毒反應如：紅斑、水腫、色素沉著，而5%與10%的 ALA外敷照光則比較安全且光毒反應低，但10% ALA療效更優于5% ALA，具有顯著性統計學意義；②封包時間：ALA封包時間與皮膚吸收光敏劑的量呈正相關作用。Touma等[7]的研究中提到ALA封包時間過長會產生紅斑、水腫和炎癥后色素沉著。Bjerring[8]通過Ⅲ型膠原的產量來驗證PDT光嫩膚的效果，發現5-ALA封包15min與對照組相比Ⅲ型膠原增加208%；封包3h的膠原產率的增加量達到483%。但近期對10例白人女性一側面部ALA封包3h，另一側面部封包1h，研究顯示3h一側效果更好，但紅斑、水腫、結痂也主要發生在這一側口[8]。Kormeili等[9]降低5-ALA的濃度和減少封包時間，也發現5%的5-ALA封包30min同樣可以減少細紋，使皮膚光滑。但封包時間過長則導致明顯的不良反應— 紅斑、水腫、疼痛以及色素沉著；③照射時間：在嫩膚的療效中，照射時間長短與療效無明顯的統計學意義，但照光結束后，光毒反應仍可持續一段時間，導致紅斑、水腫、疼痛以及色素沉著等不良反應，而嫩膚主要的不良反應是疼痛，雖通過用冰袋冷敷，患者的不適感可很快消除，但當劑量超過一定閾值就會出現結痂[10]。在療效與不良反應之間要尋求平衡，照射時間應選擇20min，療效最佳，不良反應最小。

目前，ALA-PDT嫩膚治療主要從5-ALA濃度、封包時間及光照能量等方式來優化治療方案。探索最佳用藥濃度和敷藥時間，不但有利于降低治療費用、減輕患者醫療負擔，提高臨床療效，減少不良反應。本試驗中，采用正交試驗設計法篩選出光動力療法在嫩膚中的最佳治療方案為 10% 5-氨基酮戊酸封包30min、照射20min，方法可行，效果滿意，為臨床應用提供了實驗依據。

[參考文獻]

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[2]Morton CA，McKenna KE，Rhodes LE.Guidelines for topical photodynamic therapy: update. BritishAssociation of Dermatologists Therapy Guidelines and Audit Subcommittee and the British Photodermatology Group[J].Br J Dermatol，2008，159(6):1245-1266.

[3]Negishi K，Wa kamatsu S，Kushikata N，et a1．Full-facephotore juvenationofph otodamaged skin by intense pulsed light with integrated contact cooling：initial experiences in Asianpatients [J].Lasers Surg Med，2002，30：298-305.

[4]若松信吾.光子嫩膚以對亞洲人光損害皮膚的全面部嫩膚治療[J].實用美容整形外科雜志，2003，2（14）：2-8.

[5]嚴淑賢，王 艷，盧 忠，等.光動力學療法對豚鼠光老化治療作用的研究[J].實用皮膚病學雜志，2010，3（1）：19-12.

[6]Nicholas J.Pilot study to determine the efficacy of ALA-PDT photorejuvenation for the trcatlnant of facial ageing[J].J Cosmct Laser Thor，2005，7：159-162．

[7]Touma D，Yaar M，Whitehead S，et a1.A trial of short incubation，broad-area photodynamic therapy for facial actinic keratoses and diffuse photodamage[J].Arc Dermatol，2004，140(1)：33-40.

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[9]Kormeili T，Yamauchj Ps，Lowe NJ.Topical photodynamic therapy in clinical dermatology[J].Br J Dermatol，2004，150(6)：1061-1069.

[10]Alster TS，Tanzi EL，Welsh EC.Photorejuvenation of facial skin with topical 20%5-arninolevulinic acid and intense pulsed light treatment：a split·face comparison study[J].J Drugs Dermatol，2005，4(1)：35-38.

[收稿日期]2011-02-20[修回日期]2011-04-02

編輯/李陽利