痤瘡發病機制中的免疫因素

痤瘡是一種發生在毛囊皮脂腺的慢性炎癥性皮膚病，好發于青少年。臨床表現為面部及胸背部出現粉刺、丘疹、膿皰、結節、囊腫等多種損害，部分患者的皮損可形成萎縮性瘢痕，嚴重影響其身心健康。目前認為它是一種多因素疾病，痤瘡的發病與內分泌因素（青春期雄激素分泌增高或雄、雌激素水平失衡），毛囊皮脂腺導管角化過度，微生物感染（主要是痤瘡丙酸桿菌）及免疫遺傳因素等有關[1]。本文從固有性免疫應答和適應性免疫應答兩方面，對近年來痤瘡的發病機制與免疫因素之間的關系的研究進展綜述如下。

1固有性免疫與痤瘡

固有性免疫又稱天然免疫，它是機體抵抗外界病原體的第一道防線。體表屏障、吞噬細胞、抗菌肽、補體、溶菌酶等組分參與了對微生物的清除。毛囊處的微生物（主要是痤瘡丙酸桿菌）能夠被免疫細胞的天然免疫模式識別受體識別，從而啟動天然免疫應答。目前，Toll樣受體與NOD樣受體分別作為胞外和胞內模式受體越來越得到關注，相關研究發現兩者與痤瘡的發病關系密切。

1.1 Toll樣受體：Toll樣受體(toll-like receptor，TLR) 是一類重要的模式識別受體，可通過識別一種或多種特定的微生物病原體及其產物共有的高度保守的分子結構即病原相關分子模式(pathogen associated molecular pattern，PAMP) ，啟動針對入侵病原體的早期應答，激活天然免疫中炎性細胞因子，并向抗原提呈細胞-樹突狀細胞發出信號，誘發獲得性免疫反應。因此，Toll樣受體在機體抵抗外來病原生物入侵上起關鍵的作用，在機體的天然免疫和獲得性免疫中起著橋梁的作用[2]。Toll樣受體屬于膜結合受體，廣泛分布于免疫細胞及上皮細胞，在人類有10種亞型，其中能夠識別細菌PAMP啟動免疫應答的有TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6、TLR9[3]。

痤瘡丙酸桿菌是一種革蘭染色陽性的桿菌，具有較厚的肽聚糖組成的細胞壁。研究發現[4]，痤瘡丙酸桿菌細胞壁的肽聚糖可被TLR2識別，在CD14參與下，與TLR6形成異二聚體，主要通過其下游的髓樣分化因子（myeloid differentiation primary-response protein 88，MyD88）、IRAK（IL-1R associated kinase）、TRAF6（TNF receptor-associated factor 6）等傳遞信號，激發的一系列級聯效應，進而激活信號通路中的核因子κB （nuclear factor-kappa B，NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）等， 從而啟動細胞因子如IL-8、IL-12、IL-1β、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等參與炎癥及免疫反應。Jugeau 等[5]也發現在痤瘡皮損中，角質形成細胞和皮脂腺細胞均可表達TLR-2和TLR-4并誘導產生IL-8、IL-2、干擾素γ等細胞因子，引起粒細胞、巨噬細胞趨化聚集，引發炎癥反應。在痤瘡的治療中，維甲酸類藥物如維A酸乳膏、他扎羅汀等有效減輕炎癥損害，實驗研究[6]也證實了全反式維甲酸可通過影響巨噬細胞的TLR2/ TLR1和CD14表達而發揮抗炎作用。

1.2 NOD樣受體：具有核苷酸結合寡聚化結構域（nucleotide-binding oligomerization domain，NOD）的NOD樣受體，為細胞內模式識別受體，是與TLR相類似的識別病原微生物的一類感受器。NOD樣受體在機體內主要存在于單核細胞、粒細胞、樹突狀細胞和少量T細胞[7]，NLR家族包括20多個成員，位于細胞內，能迅速識別病原體觸發炎癥反應，目前關注較多的是NOD1和NOD2。NOD1和NOD2能識別細菌肽聚糖（peptidoglycan，PGN）的降解產物，根據識別PGN的不同基序，NOD1識別的基本結構是二氨基庚二酸（diaminopimelic acid，DAP）的二肽，NOD2識別的配體是胞壁酰二肽（muramyl dipeptide，MDP）[8]。

NOD1通過識別細菌中的GM-triDAP基序，通過其N端的半胱天冬酶活化募集結構域（Caspase-activiting and recruitment domain，CARD），通過同型的CARD-CARD相互作用而發揮其效應，激活NF-κB等，誘導細胞因子IL-6、TNF-α的產生[9]。而NOD2在識別其配體MDP被活化，通過其下游的受體相互作用蛋白激酶（receptor interacting protein，RIP）家族中的RIP2，使MAPK和NF-κB活化。活化的NF-κB可結合許多蛋白質基因的啟動子和增強子部位的κB序列，從而誘導趨化因子、細胞因子、生長因子和免疫受體等多種物質的表達，參與宿主抵御病原體的固有免疫反應以及抗原特異性T細胞反應[10-11]。痤瘡丙酸桿菌細胞壁的肽聚糖含有與NOD1配體相似結構的MurNac-L-Ala-D-Glu-L，L-DAP基序，也含有NOD2的識別基序MDP，因此，痤瘡丙酸桿菌也有可能通過NOD途徑啟動機體的免疫反應[12]。

1.3 炎性因子：在痤瘡的炎癥極早期，首先有促炎性因子在炎癥部位產生，起趨化作用，促進炎性細胞聚集于局部，在微環境的作用下產生大量炎性因子，從而引發一系列的炎性反應 [13]。P物質（Substance P，SP）是一種具有生物活性的肽類，存在于中樞神經系統及周圍神經系統，也存在于皮膚組織。SP可刺激T細胞增殖，增強吞噬白細胞的吞噬功能和呼吸爆發產生活性氧類物質及釋放溶酶體酶，介導神經源性炎癥的發生。研究發現，SP與皮脂腺關系密切，體外細胞培養顯示SP能促進人皮脂腺細胞的增殖和脂質合成，也能使器官培養的皮脂腺明顯增大及促進脂質合成[14]，SP在痤瘡患者的面部皮脂腺周圍具有強的免疫反應性[15]。SP可誘導促進角質形成細胞、單核細胞和肥大細胞表達TNF-α、IL-1、IL-6及IFN-γ等前炎癥細胞因子，并增強中性粒細胞和皮膚血管內細胞產生IL-8[16]，高水平IL-8可增強細胞的抗原提呈反應，從而影響和調節皮膚免疫和炎癥反應。

2細胞因子和適應性免疫

2.1細胞因子IL-1與痤瘡：Ingham等[17]研究發現， 正常皮脂腺和痤瘡皮損中有IL-1的存在，并證實其參與了痤瘡炎癥過程，對調節毛囊皮脂腺漏斗部角質形成細胞終末分化而引起導管過度角化、粉刺形成有重要的作用。Graham等[18]利用痤瘡丙酸桿菌刺激角質形成細胞表達IL-1 mRNA，發現IL-1的表達與脂質的代謝異常和痤瘡丙酸桿菌有關。IL-1α是IL-1多功能促炎因子家族成員之一，IL-1α在體內能通過自分泌方式介導角質形成細胞產生多種次級細胞因子，放大皮損部位的炎性反應 [19]。國內雷興等[20]應用異維甲酸治療痤瘡后，皮損改善，患者血清中IL-1α水平顯著下降，也說明了IL-1在痤瘡的炎癥過程中起重要的作用。

2.2 細胞免疫和體液免疫與痤瘡：近年來的研究顯示，細胞免疫和體液免疫均參與了痤瘡的發病過程。CD4+T細胞為外周血T淋巴細胞一大亞群，識別人體主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）Ⅱ類分子遞呈的抗原肽，在未受抗原刺激時被稱為Th0細胞，Th0細胞在識別抗原肽結合的抗原遞呈細胞后向Thl或Th2細胞轉化，Thl細胞主要分泌IL-2、IFN-γ和TNF-α等特征性細胞因子，介導細胞免疫；Th2細胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10及IL-13等細胞因子，介導體液免疫。可溶性白細胞介素2受體（sIL-2R）是活化的輔助性淋巴細胞釋放入外周血的一條多肽鏈，是淋巴細胞活化的重要標志，淋巴細胞的活化程度與sIL-2R的釋放量成正比。相關研究[21]顯示外周血中sIL-2R和免疫球蛋白IgG的水平升高，而且免疫球蛋白IgG、IgM和補體的水平與皮損的嚴重程度成正相關，提示痤瘡的發病中存在淋巴細胞激活和體液免疫應答，而且Thl細胞的特征性細胞因子IL-2也隨病情的加重呈顯著增高，細胞免疫也參與了發病。李佳研等[22]通過應用雙抗體夾心酶聯免疫吸附（ELISA）法檢測痤瘡患者血清中IL-4、IFN-γ水平得知，重度痤瘡患者IL-4水平明顯升高，而IFN-γ水平明顯降低，且與痤瘡嚴重程度顯著相關。提示痤瘡的發病可能與機體免疫失衡有關，體液免疫呈優勢應答。在痤瘡的炎癥反應中，細胞免疫和體液免疫均參與炎癥發展過程中的免疫應答，并存在機體的免疫失衡。這種失衡可能是造成痤瘡的皮損由輕度至重度逐漸發展的重要機制。

3小結

通過以上的資料可知，炎性因子、天然免疫、適應性免疫應答均參與了痤瘡炎癥反應，痤瘡患者存在機體免疫失衡，是多種因素共同作用的結果。目前，痤瘡的免疫研究方面的資料還比較少，對患者體內免疫網絡的具體情況還不清楚，也不能全面地了解痤瘡的免疫應答狀況，諸多問題尚需進一步探討和研究。

[參考文獻]

[1]趙 辨.中國臨床皮膚病學[M].南京:江蘇科學技術出版社，2010:1165-1169.

[2]Takeda K，Akira S. Roles of Toll-like receptors in innate immune responses [J].Genes Cells，2001，6(9):733 -742.

[3]Kumar H，Kawat T，Akira S.Pathogen recognition in the innate immune response [J].Biochem J，2009，420(1): 1-16.

[4]王曉華，陳永峰，吳志華.TLRs及其在痤瘡中的作用[J].嶺南皮膚性病科雜志，2005，12(4)：345-347.

[5]Jugeau S，Tenaud I，Knol AC，et a1.Induction of toll-like receptors by Propionibacterium acnes [J].Br J Dermatol，2005，153(6):1105-1113.

[6]Liu PT，Krutzik SR，Kim J，et a1.Cutting edge: all-trans retinoic acid down-regulates TLR2 expression and function [J].Immuno1，2005，174(5):2467-2470.

[7]Inohara N，Koseki T，delPeso L，et al.Nod1，an Apaf-1-like activator of caspase-9 and nuclear factor-kappaB[J].J Biol Chem，1999，274(21)：14560-14567.

[8]Kummer JA，Broekhuizen R，Everett H，et al.Inflammasome components NALP 1 and 3 show distinct but separate expression profiles in human tissues suggesting a site-specific role in the inflammatory response[J].J Histochem Cytochem，2007，55(5):443-452.

[9]Carneiro LA，Travassos LH，Philpott DJ.Innate inmmune recognition of microbes through Nod1 and Nod2 implications for disease[J].Microbes Infect，2004，6(6):609-6l6.

[10]Viala J，Chaput C，Boneca IG，et al.Nod1 responds to peptidoglycan delivered by the Helicobacter pylori cag pathogenicity island[J].Nat Immunol，2004，5(11):1166-1174.

[11]Nau GJ，Richmond JF，Schlesinger A，et a1.Human macrophage activation programs induced by bacterial pathogens[J].Proc Natl Acad Sci USA，2002，99(3)：1503-1508.

[12]蔡麗敏，周展超.痤瘡炎癥與天然免疫識別機制的研究進展[J].國際皮膚性病學雜志，2008，34(1):51-53.

[13]Basal E，Jaim A，Kaushal GP.Antibody response to crude cell lysate of propionibacterium acnes and induction of pro-inflammatory cytokines in patients with acne and normal healthy subjects [J].J Mierobiol， 2004，42(2):117-125.

[14]Toyoda M，Moruhashi M.New aspects acne inflammation[J].Dermatology，2003，206(1):17.

[15]Toyoda M，Nakamura M，Makino T，et al.Sebaceous glands in acne patients express high levels of neutral endopeptidase[J].Exp Dermato1，2002，11(3):241.

[16]Yamaguchi M，Kojima T，Kanekawa M，et al.Neuropeptides stimulate production of Medical interleukin-l beta， interleukin-6， and tumor necrosis factor-alpha in human dental pulp cells[J].Inflamm Res，2004，53(5):199.

[17]Ingham E，Walters CE， Eady EA，et al.Inflammation in acne vulgaris：failure of skin micro-organisms to modulate keratinocyte interleukin 1 alpha production in vitro[J].Dermatology，1998，196(1):86.

[18]Graham GM，Farrar MD，Cruse-Sawyer JE，et a1.Proinflammatory cytokine production by human keratinocytes stimulated with Propionibacterium acnes and P acnes groel [J].Br J Dermatol，2004，150(3):421-428．

[19]Kupper TS，Groves RW.The interleukin-l axis and cutaneous inflammation [J].Invest Dermatol，1995，105(1): 62-66.

[20]雷 興，尹麗云，侯文海.異維A酸對痤瘡患者的白介素lα的影響[J].嶺南皮膚性病科雜志，2005，3(12):52-53.

[21]吳小紅，劉瓦利.細胞免疫和體液免疫在尋常性痤瘡發病中的作用[J].中國麻風皮膚病雜志，2006，22(11):915-917.

[22]李佳研，王朔桂，黃映善，等.痤瘡患者血清白介素-4、12和γ干擾素水平與痤瘡嚴重程度相關性研究[J].臨床皮膚科雜志，2009，38(7):427-429.

[收稿日期]2011-02-20 [修回日期]2011-04-07

編輯/李陽利