還原型谷胱甘肽對抗結核治療致ALT異常的作用及其機制探討

杜德兵，劉正芳（湖北宜昌市第三人民醫院結核科，宜昌市 443005）

結核病是我國重點控制的傳染病之一，隨著國家結核病控制規劃的實施，結核病患者的發現率明顯提高，接受抗結核藥物治療的患者較多，抗結核藥物的應用也越來越廣范，因此發生藥物毒副反應尤其是肝損害的幾率較大。筆者于2010年1月－2010年12月在結核病患者抗結核治療的最初2個月應用還原型谷胱甘肽，明顯減少了抗結核藥物所致患者血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高的發生率，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究178例病例均來源于我科住院患者，均符合病例納入標準和排除標準。納入標準：結核病診斷成立，肝功能正常，且適宜應用異煙肼（H）、利福平（R）、乙胺丁醇（E）和吡嗪酰胺（Z）治療者。排除標準：（1）有肝膽基礎疾病者；（2）抗結核治療過程中出現膽紅素異?；蛞蚱渌蛐韪目菇Y核治療方案者；（3）年齡在18歲以下或65歲以上者；（4）合并有心腦血管、腎及造血系統等嚴重原發性疾病者；（5）不按規定服用抗結核藥物者。

178例按入院單、雙日分為治療組和對照組。治療組93例，其中男性58例，女性35例，平均年齡（40.3±3.2）歲；對照組85例，其中男性44例，女性41例，平均年齡（41.1±2.6）歲。2組患者的性別、年齡等一般資料比較無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

2組患者均采用2HREZ/4HR治療，其中治療組在最初2個月（抗結核治療強化期）加用還原型谷胱甘肽注射劑（重慶藥友制藥有限責任公司）1.2 g加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中，靜脈滴注，qd；對照組在抗結核方案的基礎上加用葡醛內酯片（湖北華中藥業有限公司）0.2 g，口服，tid。在治療過程中出現谷氨酸氨基轉移酶（ALT）＞50 U·L－1即為肝功能異常。肝功能異常者若總膽紅素＞25 μmol·L－1，或ALT＞110 U·L－1，或出現多系統損害時停止抗結核治療。

1.3 觀察指標

所有病例治療前及治療最初2個月每2周查肝腎功能、血常規及過氧化脂質（LPO）各1次。療程開始后4個月每月查肝腎功能、血常規1次。

1.4 統計學方法

采用SPSS 10.0統計軟件對試驗數據進行統計學處理，計量資料采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組ALT異常發生率比較

在治療后2個月內，治療組有10例、對照組有23例發生ALT異常，2組患者ALT異常的發生率分別為10.8%和27.1%，2組比較有顯著性差異（P＜0.05）。

2.2 2組治療前后LPO水平比較

2組治療前、后LPO水平比較詳見表1。

表1 2組治療前后LPO水平比較（x ±s）Tab 1 Comparision of LPO level between 2 groups before and after treatmen（t±s）

表1 2組治療前后LPO水平比較（x ±s）Tab 1 Comparision of LPO level between 2 groups before and after treatmen（t±s）

與治療組治療前比較：＊P＞0.05；與對照組治療后比較：#P＜0.05；與ALT正常者比較：ΔP＜0.05vs.treatment group before treatment：＊P＞0.05；vs.control group after treatment：#P＜0.05；vs.ALT normalcy：ΔP＜0.05

治療組對照組LPO/μmol·L－1 8.3±0.45Δ 8.76±0.53Δ病例/n 93 85 LPO/μmol·L－1治療前3.26±0.39 3.41±0.34＊治療后4.08±0.46 6.92±0.51#治療后ALT正常者病例/n 83 62 LPO/μmol·L－1 3.33±0.37 3.49±0.40治療后ALT異常者病例/n 10 23

由表1可見，治療前2組LPO水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療2個月后，2組的LPO水平均有所上升，且對照組顯著高于治療組，2組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后ALT異常時與無ALT異常者治療2個月后的血清LPO水平比較，ALT異常者的血清LPO水平明顯升高，與ALT正常者治療后比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.3 2組發生ALT異常時間比較

抗結核藥物治療所致33例ALT異常者中，發生在治療最初2周和42～60 d內各有21例，共占63.6%，詳見表2。

表2 2組發生ALT異常時間比較Tab 2 Comparison of different time ALT unusual formation rate between 2 groups

2.4 ALT異常者轉歸情況

治療組7例在14 d內恢復正常，余3例加用其他護肝藥后肝功能逐漸恢復正常。對照組僅3例在14 d內恢復正常，其余均加用其他護肝藥后肝功能逐漸恢復正常。

2.5 不良反應

胃腸道反應治療組和對照組分別為14例及11例；皮膚過敏治療組2例、對照組1例；血尿酸升高治療組7例、對照組11例；粒細胞減少治療組9例、對照組11例；視神經炎2組各1例。所有病例未見其他不良反應發生，2組不良反應發生率差異無統計學差異（P＞0.05）。

3 討論

絕大多數抗結核藥物均可導致藥物性肝損害，H、R、E、Z為常用一線抗結核藥物，臨床用藥較為廣泛，肝損害的發生率為20%左右，且以ALT升高為主。ALT異常與體內的脂質過氧化有關，且會消耗體內的抗氧化物質[1]。本項研究結果顯示，抗結核藥物所致的ALT異常多發生于抗結核藥物治療14 d和42～60 d時，發生ALT異常時患者血清LPO水平高于治療前和肝功能正常者，差異有統計學意義（P＞0.05）。因此，抗結核藥物引起的ALT異?？赡芘c機體LPO化及抗氧化水平下降有關[2]。葡醛內酯進入機體，在酶的作用下變為葡糖醛酸而起作用，可降低肝淀粉酶的活性，阻止糖原分解，使肝糖原含量增加，脂肪貯量減少。本品能與肝內及腸內毒物結合變為無毒的葡糖醛酸結合物而排出，具有保肝及解毒作用，被廣泛應用于肝病的輔助治療及藥物性肝損害的預防。還原型谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成的三肽，其活性巰基[3]具有重要的細胞生化作用，能與多種化學物質及其代謝產物結合而起解毒作用。此外，還原型谷胱甘肽與超氧化物歧化酶（SOD）有相似作用，能有效清除氧自由基[1]，保護肝細胞膜結構完整和功能正常。大量臨床研究[4]表明，還原型谷胱甘肽對于急慢性病毒性肝炎、藥物性肝損害、酒精性肝病、有機磷農藥肝損害患者都有一定的療效，尤其是治療藥物（中毒）性肝病的一種有效藥物。因此，外源性補充還原型谷胱甘肽，有利于肝臟順利進行物質代謝[4]。在抗結核治療的同時應用還原型谷胱甘肽可減少抗結核藥物引起的肝損害，對抗結核藥物ALT異常具有預防作用，提示還原型谷胱甘肽具有較好的保肝護肝作用，且效果優于葡醛內酯。其降低抗結核藥物的肝毒性、預防并修復損傷肝細胞的機制，除了通過巰基與機體內的自由基結合，促進易代謝的低毒化合物的形成，對部分外源性毒性物質具有減毒作用外，還原型谷胱甘肽能夠在一定程度上穩定體內抗氧化物質水平，減少LPO的形成，抑制機體LPO化程度，提高抗氧化水平，減輕氧自由基對肝細胞的損害，從而有效改善患者的肝功能。

綜上所述，還原型谷胱甘肽可作為結核患者的常規保肝藥，在抗結核治療的前2個月應用，可以減少抗結核治療所致的藥物性肝損害的發生，使患者抗結核治療強化期順利進行。至于還原型谷胱甘肽與其他保肝藥聯合應用對抗結核治療致肝損害的預防作用是否更好，有待于進一步研究。

[1] McNeill L，Allen M，Estrada C，et al.Pyrazinamide and rifampin vs isoniazid for the treatment of latent tuberculosis：improved completion rate but more hepatotoxicity[J].Chest，2003，123（1）：102.

[2] 杜德兵，彭秋萍，陳 武.葵花護肝片對抗結核治療ALT異常的預防及其機制探討[J].中國醫院藥學雜志，2007，27（9）：1 266.

[3] 賈明華.還原型谷胱甘肽聯合甘草酸鎂治療酒精性肝病的對照研究[J].中國藥房，2011，22（8）：718.

[4] 何 梅，占 美，柳汝明，等.還原型谷胱甘肽治療藥物性肝病的系統評價[J].中國藥房，2010，21（32）：3 049.