重組人血小板生成素治療血液腫瘤化療后血小板減少的系統評價

黃 琳，劉 一，任曉蕾，趙立波（北京大學人民醫院藥劑科，北京市100044）

化療后長期骨髓抑制導致嚴重感染及出血是惡性血液腫瘤患者死亡的重要原因。目前針對化療后重度血小板減少（＜20×109·L－1），多采用血小板懸液預防性輸注，減少嚴重出血的危險。然而，血小板保存時間短、來源緊張，反復輸注血小板可增加輸血反應和輸血相關性傳染病的風險，長期應用容易出現血小板抗體而形成無效輸注。血小板生成素是造血生長因子之一，通過與其特異性受體人促血小板生成素受體（cMpl）結合而產生生物學效應，即調節巨核細胞增殖、分化、成熟并分裂形成有功能的血小板。目前國內不少臨床研究表明,重組人血小板生成素（rhTPO）可用于血液腫瘤化療后血小板減少的治療，但其療效和安全性尚缺乏相關證據的系統評價。本研究對rhTPO治療血液腫瘤化療后血小板減少的療效和安全性進行系統評價，并結合臨床實際，評價rhTPO的應用價值。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

1.1.1 研究設計。隨機對照試驗（RCT）、半隨機對照試驗或系統評價。

1.1.2 納入患者類型。臨床試驗納入的患者男女不限，年齡18～75歲。入選者符合以下條件：美國東部腫瘤協作組（ECOG）體能分級≤2級；在前一次化療周期內，血小板計數最低值≤75×109·L－1；臨床需繼續接受至少2個周期以上的相同化療方案，劑量調整為±10%；在前一次化療后已獲得適當的血液學恢復，但血小板計數恢復后的最高值≤400×109·L－1。主要排除標準：血清轉氨酶和膽紅素大于正常值上限的1.5倍；肌酐大于1.5 mg·dL－1；嚴重心肺功能障礙者；妊娠或哺乳期婦女；有血栓病史者。

1.1.3 干預措施。①非隨機自身對照試驗：試驗組在試驗周期化療后6～24 h 內，皮下注射rhTPO 1 μg·kg－1，每日1次，療程14 d。用藥未達14 d時，如血小板計數與化療后最低值相比上升50×109·L－1，出現世界衛生組織（WHO）不良反應分級標準3級以上的反應則停止繼續給藥。對照組未使用rhTPO及其他血小板生成因子，僅在對照周期出現重度血小板減少時給予血小板輸注。②隨機開放對照試驗：試驗組于化療后72 h開始接受rhTPO皮下注射，劑量為1 μg·kg－1，每日1次，療程為14 d；如血小板≥50×109·L－1持續2 d或血小板恢復到≥100×109·L－1，即可停止給藥。對照組未使用rhTPO及其他血小板生成因子。無論試驗組還是對照組，當血小板≤20×109·L－1時，均予以血小板輸注。本研究中，rhTPO注射液均為沈陽三生制藥股份有限公司生產。

1.1.4 結局指標。比較試驗周期與對照周期化療后血小板降至最低值的差別；血小板計數恢復的最高值；血小板＜50×109·L－1持續天數；血小板恢復到≥100×109·L－1的天數；血小板輸注量；不良反應發生率。

1.2 檢索策略

計算機檢索MEDLINE（1966年－2011年4月）、EMBASE（1974年－2011年4月）、Cochrane圖書館系統評價資料庫（CDSR）（2010年第4期）、Cochrane協作網對照試驗中心注冊數據庫（2010年第4期）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM，1978年－2011年4月）和中國期刊全文數據庫（1979年－2011年4月）。以rhTPO名稱的不同表述方法及商品名（中文：重組人血小板生成素、特比澳；英文：recombinant human thromobopoietin）以及血小板減少的不同表述方法（中文：血小板減少；英文：thrombocytopenia）作為主題詞、自由詞，運用邏輯符、通配符、范圍算符等制定檢索式。

1.3 資料提取和質量評價

1.3.1 資料提取。制定文獻登記表，對文摘所示信息進行采集。查找納入評價文獻的全文，2名評價員經統一培訓后按統一規范的評價方法獨立評價，逐篇閱讀初選文獻，填寫單個文獻信息采集表。提取的文獻信息包括原文題目、作者、研究對象、研究方法、干預措施、結局測量與評價、不良反應情況報告、是否采用盲法、是否采用分配隱藏、是否進行了隨訪、有無失訪、結論推導及評價人等。

1.3.2 質量評價。納入研究的方法學質量使用Jadad改良法制定的量表進行評價。該法對Jadad法[1]進行了改良，對納入研究是否進行了分配隱藏進行評價，以補充Jadad評分的不足。具體方法如下：隨機序列的產生恰當為2分，不清楚為1分，不恰當為0分；分配隱藏恰當為2分，不清楚為1分，不恰當為0分；盲法恰當為2分，不清楚為1分，不恰當為0分；撤出與退出，描述了為1分，未描述為0分。記分為1～7分，1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究。由2名評價員獨立檢索并提取資料，意見不一致時通過討論解決。

1.4 統計學方法

采用Cochrane協作網制定的RevMan 5.1軟件作Meta分析。計量資料如血小板計數最低值以及恢復的最高值、血小板＜50×109·L－1持續天數、血小板≥100×109·L－1的天數、血小板輸注量等采用加權均數差值（WMD）作為療效分析統計量，以95%可信區間（CI）表示。計數資料如不良反應發生率用比值比（OR）作為療效分析統計量，二者均以95%CI表示。使用χ2檢驗進行異質性檢驗（檢驗水準為α＝0.1）。當檢驗無異質性（P＞0.1，Ι2＜50%）時，采用固定效應模型進行數據合并分析，計算總的相對危險度（RR）、WMD或SMD值和95%CI；如研究間存在異質性（P≤0.1，Ι2≥50%），根據可能出現的異質性因素進行亞組分析或敏感性分析以消除異質性；如異質性仍存在，但臨床上提示存在同質性，可進行合并，則應用隨機效應模型進行Meta分析；若異質性過大導致不能合并則采用描述性分析；如異質性源于低質量研究，則進行敏感性分析。用漏斗圖分析發表偏倚。

2 結果

2.1 納入研究的特征和質量評價

經過初步檢索和篩選，共收集到7篇已發表的有關rhTPO治療血液腫瘤化療后血小板減少的隨機對照及半隨機對照研究，均為中文文獻，無相關的系統評價。6項研究Jadad改良法評分＜3分，為低質量文獻，其中1篇[2]為隨機交叉對照研究，5篇[3～7]為自身對照研究。1項研究[8]Jadad改良法評分＞3分，為多中心、隨機開放、對照研究，描述了基線相似性，未使用盲法。各研究的基本特征見表1（表1中，①代表血小板最低值；②代表血小板最高值；③代表血小板＜50×109·L－1持續天數；④代表血小板恢復≥100×109·L－1的天數；⑤代表血小板輸注量；⑥代表不良反應發生率）。

2.2 血小板計數

納入7項研究，共421例，試驗組241例，對照組180例。Meta分析結果顯示，用rhTPO前，試驗組與對照組患者血小板最低值差異無統計學意義（WMD＝1.06，95%CI（－0.08，2.20），P＞0.05）；用rhTPO后，患者血小板計數發生明顯變化，恢復的最高值相應升高，與對照組比較差異有統計學意義（WMD＝67.19，95%CI（32.1，101.58），P＜0.01），提示應用rhTPO能提高化療后患者血小板計數恢復的最高值和增加值（差值）。

2.3 血小板＜50×109·L－1的持續天數

納入3項研究，共303例，試驗組182例，對照組121例。Meta分析結果顯示，試驗組血小板＜50×109·L－1的持續天數明顯短于對照組，差異有統計學意義（WMD＝－3.35，95%CI（－4.51，－2.18），P＜0.010），提示應用rhTPO能縮短化療后血小板＜50×109·L－1的持續時間。

2.4 血小板恢復到≥100×109·L－1的天數

納入5項研究，共280例，試驗組140例，對照組140例。Meta分析結果顯示，試驗組血小板恢復到≥100×109·L－1的天數明顯短于對照組，差異有統計學意義（WMD＝－2.97，95%CI（－4.63，－1.32），P＜0.01），提示應用rhTPO能加快化療后血小板的恢復速度。

2.5 血小板輸注量

表1 納入研究的特征Tab 1 Characteristics of included studies

納入6項研究，共401例，試驗組231例，對照組170例。Meta分析結果顯示，組內有統計學異質性（P＜0.01，I2＝73%），采用隨機效應模型進行分析，試驗組患者化療后血小板輸注量少于對照組，差異有統計學意義（WMD＝－2.58，95%CI（－4.92，－0.24），P＜0.05），提示應用rhTPO能減少化療后血小板輸注量。

2.6 不良反應發生率

納入6項研究，共401例，試驗組231例，對照組170例。各項研究中與rhTPO相關的不良反應，主要有輕度嗜睡、頭暈、陣發性視野缺損、過敏樣反應、高血壓、皮疹等，程度一般較輕，停藥后可消失，無血栓事件發生。Meta分析結果顯示，2組不良反應發生率分別為12.6%和2.4%，差異有統計學意義（OR＝4.69，95%CI（1.90，11.58），P＜0.01），提示rhTPO組患者不良反應高于對照組。

3 討論

血液腫瘤化療后骨髓抑制期間，常有中重度血小板減少，易導致出血，是患者化療后早期死亡的重要原因之一[9]。長期以來，血小板輸注一直是嚴重血小板減少的標準治療方法[10]，對骨髓抑制性化療所致的一過性血小板減少療效肯定。但血小板保存時間短、來源緊張且費用較高，并且可能發生輸血反應、感染、誘發自身抗血小板抗體等，限制了血小板輸注的臨床應用。血小板生成素是調節巨核細胞系分化發育的內源性細胞因子，主要來源于胎肝、成人肝、腎及骨髓基質細胞，通過與其特異性受體Mpl結合而發揮生物學作用，升高血小板。rhTPO是利用基因重組技術合成的一種造血生長因子，它能刺激造血干細胞系向巨核細胞分化，并刺激巨核細胞發育和成熟，產生和釋放有功能的血小板，在目前已知的細胞因子中對巨核細胞生長及血小板生成的調節作用最強[11]。臨床前研究表明，rhTPO能明顯刺激血小板生成，增加外周血小板計數，且對其形態與功能無任何影響[12，13]。因此，對于化療后處于骨髓抑制期、血小板減少的腫瘤患者，臨床嘗試應用rhTPO治療，可克服單純輸注血小板的不足，對盡早提升血小板計數、減少出血并發癥及降低死亡率具有重要的臨床意義。

藥理、生理學研究的結果只能作為低質量的證據。按照目前臨床治療學發展的趨勢，選擇治療措施應遵循高質量的臨床研究證據，即這些治療措施應在臨床研究中被證實能夠改善患者的臨床指標，特別是改善結局指標。而在臨床證據中，系統評價被列為一級證據，具有最高的可信度。本系統評價發現，rhTPO能夠縮短成人血液腫瘤患者化療后血小板＜50×109·L－1的持續天數，加快血小板的恢復速度（≥100×109·L－1），提高血小板恢復的最高值和增加值，并間接減少血小板輸注量，這些評價結果也與其病理生理學基礎一致。同時，應用rhTPO后可明顯增加血小板的計數，其最可能的副作用就是發生血栓事件。本系統評價所納入的臨床試驗均未發現這種副作用，可能與產生的血小板形態及功能均正常有關。系統評價結果顯示，應用rhTPO組患者不良反應高于對照組，但各臨床試驗中不良反應均少而輕微。因此，應用rhTPO治療成人血液腫瘤化療后血小板減少具有較好的安全性。

然而，rhTPO用于成人血液腫瘤化療后血小板減少治療的臨床研究存在較多問題，研究質量較低，無法為rhTPO的有效性和安全性提供足夠的證據。研究中的主要問題包括：（1）臨床研究多為自身對照研究，缺乏對照組，難以客觀評價其療效；（2）納入研究中無一篇采用分配隱藏，易發生選擇性偏倚和測量性偏倚；（3）納入研究中無一篇采用盲法，易發生測量性偏倚；（4）研究中未檢索到陰性結果的研究，在樣本量普遍較小的情況下，存在陰性結果研究未被發表的可能性，因此不能排除發表偏倚對于研究結果的影響。

綜上所述，盡管rhTPO治療成人血液腫瘤化療后血小板減少存在一定的病理生理學基礎，我們的系統評價也證實對于血液腫瘤化療后血小板減少患者，rhTPO是一個值得期待的升血小板藥，但其療效和安全性尚需高質量臨床研究證據的支持。

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