一步制粒法制備熱痹消顆粒的工藝研究

王寧，劉志輝，劉漢清*，陳曉斌

(1.南京中醫藥大學江蘇南京210046;2.南京中醫藥大學一附院江蘇南京210036)

熱痹消顆粒是由粉萆薢、黃柏、景天三七等八味藥組成的臨床有效方，具有清熱解毒、泄濁通絡、消腫定痛的功效，臨床用于急性痛風性關節炎及高尿酸血癥、痛風性腎病等癥［1］。熱痹消顆粒原采用濕法制粒工藝，由于浸膏的吸濕性大，需要加入大量的輔料，導致服用量較大，本實驗在提取、純化工藝研究確定的基礎上，進行一步制粒法制備熱痹消顆粒研究，大大減少了輔料用量，簡化了操作，提高了生產效率和產品質量［2-3］。

1 儀器與試藥

1.1 儀器多用途流化床實驗機(重慶英格造粒包衣技術有限公司，型號:WBF-11)。

1.2 材料糊精(藥用級，安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號:100802);熱痹消浸膏(自制，論文另發):黃柏加10倍量60%的乙醇，回流提取2次，每次1 h，合并濾液，回收乙醇，得浸膏Ⅰ;粉萆薢等七味加8倍量的水，回流提取3次，每次1 h，合并濾液，濃縮至相對密度1.10(60℃)，加95%的乙醇至含乙醇量為60%，冷處放置24 h，過濾，回收乙醇，得浸膏Ⅱ;合并浸膏Ⅰ和Ⅱ，濃縮至相對密度1.10(60℃)，過80目篩。

2 方法與結果

2.1 不同工藝條件對成型工藝的影響先將糊精置于多用途流化床實驗機的流化室內，調節風量使粉末呈沸騰狀態，并相應調節霧化壓力和進液速度使浸膏被均勻霧化(風機流量:80～90 m3/h;霧化壓力:0.1～0.12 MPa;進液體積流量:30～35 mL/min)，再將浸膏以霧狀噴入，使粉末被潤濕而凝結成顆粒［4］。

合格率的測定［5］:將制得的顆粒稱質量，過一號篩和五號篩，收集能通過一號篩但不能通過五號篩的顆粒，稱質量。合格率(%)=過篩后顆粒質量/過篩前顆粒質量×100%。

顆粒松緊度的測定:取能通過一號篩但不能通過五號篩的顆粒30 g，稱質量，置5號篩中，保持水平狀態過篩，左右往返，用力振搖5 min，稱質量。松緊度(%)=過篩后顆粒質量/過篩前顆粒質量×100%。顆粒松緊度＜5%，則松緊適宜，松緊度＞5%，則顆粒過于疏松。

顆粒水分含量的測定［5］附錄52:取顆粒3 g，參照2010版中國藥典附錄ⅨH水分測定法第一法。

2.2.1 浸膏相對密度對成型工藝的影響取原浸膏500 mL 4份，對其中的3份進行適當濃縮，相對密度(60℃)分別調成1.15、1.20、1.25進行制粒［6］，觀察制粒情況，結果見表1。

由表1可知，浸膏相對密度在1.20(60℃)時噴霧干燥可得質量較高的顆粒。

2.2.2 干膏和輔料比對成型工藝的影響浸膏(以干膏計)與糊精的質量比為0.9∶1、1.2∶1、1.4∶1(相當于每次服用量分別為7、6、5 g)，噴霧制粒，結果見表2。

表2可知，干膏和輔料比為1.2∶1時，制成的顆粒均勻、大而圓整，松緊適宜，水分含量沒有顯著提高，且大大減少了服用量，所以將干膏和輔料比確定為1.2∶1。

表1 浸膏相對密度對成型工藝的影響(n=3)

表2 干膏和輔料比對成型工藝的影響(n=3)

2.2.3 物料溫度和浸膏溫度對成型工藝的影響［7］物料溫度大于55℃時，流化室內溫度大于局部物料的熔點，引起結塊和塌床現象。經調試，物料溫度維持在50～55℃時，不會產生上述現象，顆粒合格率可達93.21%、含水量3.54%、且顆粒松緊適宜。

浸膏溫度為40℃、50℃、60℃、70℃時，顆粒的合格率分別為91.24%±0.85%、92.89%±0.46%、93.48%±1.40%、87.25%±0.90%，含水量分別為3.72%±1.88%、3.67%±3.30%、3.43%±1.01%、3.41%±3.05%(n=3)。本實驗將浸膏溫度盡量與物料溫度保持接近:50～60℃，避免因浸膏溫度過低使霧化時物料溫度驟降而致的顆粒不均。

2.2.4 噴霧壓力對成型工藝的影響浸膏相對密度調節為1.20(60℃)，噴霧壓力分別調成0.08、0.10、0.12、0.15、0.20 MPa，噴霧制粒，結果見表3。

表3 噴霧壓力對成型工藝的影響(n=3)

表3可知，噴壓為0.10～0.12 MPa時，噴霧順利，制粒情況良好。

2.2.5 進風溫度對成型工藝的影響進風溫度分別調成90℃、85℃、80℃、75℃、70℃，噴霧制粒，顆粒合格率分別為84.13%±2.52%、89.26%±3.06%、92.71%±0.48%、94.13%±3.01%、90.23%±1.90%，含水量分別為4.56%±2.80%、4.31%±2.90%、3.42%±2.05%、2.98%±3.02%、3.01%±1.76%(n=3)。結果表明:進風溫度過低時(＜75℃)顆粒不易干燥甚至黏結成團;進風溫度過高時(＞85℃)，流化床中的物料升溫過快，不易控制在恒定的溫度內，易造成噴霧藥滴在與糊精接觸前被干燥成粉末而不能凝聚成粒［8］。通過調試，進風溫度為75～80℃時，顆粒合格率為94.13%～92.71%，松緊適宜，含水量為2.98%～3.42%，干燥狀況比較好。

2.2.6 風機流量對成型工藝的影響在制粒初始，風機流量調節在70、80、90、95(m3/h)時，最終的合格率分別為87.34%±1.35%、92.67%±1.79%、94.02%±1.59%、89.20%±1.19%，含水量分別為3.68%±3.13%、3.65%±1.45%、3.54%±1.72%、3.26%±3.11%(n=3)。所以風機流量不宜過大，調節在80～90 m3/h為宜。當藥液全部加完時，風機流量在180 m3/h保持30 min后，顆粒的含水量可達3.54%，將風機流量慢慢減小，防止鼓風力度太大而摔散已合格的顆粒。總之，風量大小應根據實際情況及時調整［9］。

2.2.7 進液體積流量對成型工藝的影響進液體積流量分別調成38、35、30、25 mL/min，噴霧制粒，結果見表4。

表4 進液速度對成型工藝的影響(n=3)

表4可知，進液速度選擇在30～35 mL/min，制粒情況較好。

2.2.8 干燥時間的考察制粒完成后，風機流量保持在最高點5、10、15、20、30、40 min，顆粒的含水量分別為4.98%±2.81%、4.63%±1.98%、4.12%±2.32%、3.54%±3.18%、3.42%±1.34%(n=3)，40 min時，顆粒的合格率從92.3%降為89.7%，顆粒從松緊適宜變為比較疏松，確定干燥時間為30 min。

綜上所述，在確定浸膏相對密度為1.20(60℃)、干膏和輔料比(質量比)為1.2∶1的條件下，根據實際經驗并結合該設備的具體情況，將各因素的考察結果總結如下，結果見表5。

表5 一步制粒主要技術參數考察表

由表5可知一步制粒制備熱痹消顆粒優選的工藝為:物料溫度55～50℃;噴霧壓力:0.12～0.10 MPa;進風溫度:80～75℃;風機流量:90～80 m3/h;進液體積流量:35～30 mL/min。

2.3 驗證實驗用上述優選的工藝條件制備3批產品，結果(見表6)表明優選出的工藝穩定可行，重現性好，結果與小試基本吻合，證明為穩定可行的工藝。

表6 驗證實驗結果

2.4 一步制粒與濕法制粒的比較兩種方法制備的熱痹消顆粒均符合藥典要求，質量評價結果和工藝比較見表7。

3 討論

3.1 飲片提取得到的浸膏濃縮到相對密度1.20(60℃)時有利于顆粒成型，浸膏量減少后還有利于縮短工時、提高效率［10］;在制粒過程中可對浸膏進行保溫(50～60℃)以降低黏度和維持物料溫度恒定;浸膏作為黏合劑，其進液速度是影響一步制粒的關鍵因素之一，是決定成型顆粒大小的重要因素［11］，筆者認為，應根據物料性質、浸膏量與輔料的比例選擇進液速率，并隨時根據制粒情況和沸騰狀態的變化情況進行調節。

3.2 夏季環境相對濕度比較大(70%～90%)，壓縮空氣含水量較大，無形中加大了浸膏的含水量，本實驗將濕度控制在30%～50%，降低了操作難度，也保證了顆粒質量。

表7 兩種方法制備的熱痹消顆粒的工藝比較

3.3 本研究所用一步制粒機的噴嘴有5個不同高度的位置可供選擇，其中4和5中間高度適用于本顆粒的制備。

3.4 濕法制粒法和一步制粒法制得的熱痹消顆粒的松密度分別為0.496、0.402 g/mL，一步制粒法所得顆粒疏松干燥，極少出現過硬的顆粒，將松緊度設為兩個層次科學合理。

3.5 兩法比較，濕法制粒所需的輔料用量大，顆粒較硬，制成的顆粒每天需服用36 g;而一步制粒法所需輔料量少，所得的顆粒色澤均勻，每天只需服用18 g，大大減少了服用量，且操作簡單，工作強度小，易控制，所得的顆粒成形性好，成品率也較高，溶化性好，且生藥含量高，為工業化生產提供了依據。

［1］陳曉斌，周琴妹，劉志輝，等.熱痹消質量標準研究［J］.南京中醫藥大學學報，2009，25(6):464-464.

［2］曹春林，施順清，范碧亭，等.中藥藥劑學［M］.上海:上海科學技術出版社，1997:136-137.

［3］程志清.舒肝愈瘍膠囊噴霧干燥工藝研究［J］.中藥材，1999，21(3):150-151.

［4］張兆和.中藥藥劑學［M］.2版.北京:中國中醫藥出版社，2007:71.

［5］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典:2010年版一部［S］.北京:中國醫藥科技出版社，2010:附錄6.

［6］張蜀，林華慶，鄧紅，等.一步制粒法制備丹清顆粒［J］.中藥材，2009，32(5):812-813.

［7］陳輝芳，梁志勇，傅泳梅.流化床制粒的特點及其操作控制中的幾點體會［J］.廣東藥學，2000，10(3):24-25.

［8］朱民，卓震.對流化床噴霧制粒工藝過程控制的研究［J］.化工裝備技術，2005，26(3):13-15.

［9］郭進，郝吉雪，陳奇斌，等.前列安一步制粒工藝研究及影響因素［J］.河北中醫藥報，2008，23(2):35-37.

［10］李玲，何宇新，付超美，等.噴霧干燥—步制粒聯合流化制粒技術在腦康顆粒制備工藝中的應用研究［J］.天然產物研究與開發，2004，16(4):324-325.

［11］魯漢蘭，郭寂，陳立明，等.疏肝舒乳顆粒一步制粒工藝優選［J］.中國醫院藥學雜志，2007，27(4):437-438.