氮雜環類化合物的反應研究

張建偉 樊媛潔

(首都醫科大學化學生物學與藥學院，北京100069)

當季胺鹽與堿作用時可能發生各種反應。如果季胺鹽有β氫存在，容易進行Hofmann消除反應產生烯烴。堿也可以作用于α氫原子形成N-ylide，在一定條件下可進行Stevens重排等反應產生三級胺［1-2］。設想在一個氮雜環三級胺的氮原子上引入一個乙腈基即生成它們的季胺鹽，在堿的作用下在亞甲基上定點形成一個N-ylide，進而可發生重排得到結構改造的氮雜環。許多具有生物活性的天然產物含有氮雜環，通過對N-甲基六氫吡啶及托品酮反應的研究為天然產物及含氮雜環的先導化合物的結構改造提供依據和方法。

1 材料和方法

1.1 儀器

熔點用毛細管熔點儀測定(溫度計未校正)，1HNMR和13CNMR由AM-500核磁共振儀(德國Bruker公司)測定，CDCl3為溶劑，TMS為內標;HRMS MS用Quattro Micro ZQ2000質譜儀(美國Waters公司)測定。

1.2 方法

1)N-甲基六氫吡啶(圖1A)的制備：在250 mL三口瓶中加入26.5 mL六氫吡啶，加10 mL甲酸和26 mL甲醛，40℃加熱2 h后回流6 h，冷卻后在冰水浴中加入濃鹽酸20.5 mL，蒸除過量甲酸和甲醛，在冰水浴上加入9.6 g氫氧化鈉配成的50%溶液，過濾，收集84℃～107℃的液體，氫氧化鉀干燥，過濾得液體即為N-甲基六氫吡啶。

2)溴化N-甲基-N-腈甲基六氫吡啶(圖2B)的制備：2 g的N-甲基六氫吡啶(圖1A)溶于10 mL乙酸乙酸中，加入1 g的溴乙腈，反應1 h，有大量白色沉淀出現，過濾，乙酸乙酯充分洗滌，干燥，乙酸乙酯-甲醇重結晶得白色固體(圖2B)。

3)溴化N-甲基-N-腈甲基六氫吡啶與氫化鈉的反應：在25 mL三口瓶中加入80%氫化鈉230 mg，10 mL無水四氫呋喃和200 mg季胺鹽(圖2B)，48℃反應9 h，冷卻過濾，濃縮，經柱層析選用展開劑乙酸乙酯∶甲醇=10∶1洗脫，得黃色固體(圖3C)。

圖3 溴化N-甲基-N-腈甲基六氫吡啶的反應Fig.3 Reaction of N-cyanomethyl-N-methylpiperidine bromideA：N-cyanomethyl-N-methylpiperidine bromide;B：2-piperidinyl-1-propiontrile; C： 2-piperidinyl-2-cyanoyl-propionaldehyde.

4)2-六氫吡啶基1-丙腈(圖3B)的制備：18.6 g的亞硫酸氫鈉溶于45 mL水中，加入5 mL乙醛，混合物加熱至60℃，冷卻到35℃，攪拌加入17.6 mL六氫吡啶，保持溫度35℃，2 h后加入11.6 g氰化鉀溶于25 mL水中的溶液，反應1.5 h后，上層液被分離，過濾，減壓蒸餾收集63℃～58℃/mm。

5)溴化N-腈甲基托品酮的制備：100 mg托品酮，加5 mL乙酸乙酯使其溶解，同時加入360 mg溴乙腈，室溫反應20 h，過濾得粗品120 mg，甲醇-乙酸乙酯重結晶得白色固體(圖4B)。

6)溴化N-腈甲基托品酮與氫化鈉的反應：在25 mL三口瓶中加入80%氫化鈉140 mg，5 mL無水四氫呋喃和70 mg季胺鹽(圖4A)，50℃反應1 h，冷卻過濾，濃縮，經柱色譜分離得棕色固體(圖5B)。

2 結果

本課題組對溴化N-甲基-N-腈甲基六氫吡啶的反應進行了研究。以六氫吡啶為原料，通過2步反應，制備得到N-甲基六氫吡啶化合物16 g液體(圖1A)，產率68%和溴化N-甲基-N-腈甲基六氫吡啶化合物(圖2B)1.8 g，產率99%，mp183℃ ～184℃。化合物(圖2B)與過量的氫化鈉在四氫呋喃中反應，50℃反應9 h，得到淡黃色固體化合物(圖3C)。產率42%，mp123℃～127℃。1HNMR(500 MHZ)：δ1.46 (m，1H)，1.80(m，3H)，2.08(m，2H)，2.98(td，2H)，3.30(s，3H，NCH3)，4.45(d，2H)，8.37(s，1H，CHO)，13CNMR(125 MHZ，ppm)：171.21，121.72，63.28，54.77，21.34，21.26，MS m/z 166 (M+，63%)，151(M-15，24%)，137(M-29，91%)，123(14%)，109(100%)，96(14%)。HRMS的M+計算值166.1106，實測值166.1094分子式為C9H14N2O。

本課題組應用這種重排反應方法對阿托品橋環化合物進行了研究。托品酮與溴乙腈反應制得季胺鹽(圖4B)產率64%，mp203℃～210℃。溴化N-腈甲基托品酮在四氫呋喃中與過量氫化鈉于50℃反應1 h，過濾、濃縮，經柱色譜得棕色固體(圖5B)產率47%，mp 111℃114℃。1HNMR：δ2.48(s，NCH3)，5.88(d，1H)，6.20(dt，1H)，13CNMRδ：29.6，32.45，39.8，61.4，69.4，108.9，132.8，141.7，159.8，186.5。MS m/z：178(M+100%)，163(M+ -15，17%)，149(32%)，122(12%)，109(31%)。

為了進一步證明產物2-六氫吡啶基-2-腈基-丙醛(圖3C)的結構，希望能找到一個合適的條件使化合物圖3B生成化合物圖3C，通過如圖6、7反應合成化合物圖3B，將化合物圖3B在氫化鈉的作用下與甲乙酐進行反應，得到化合物圖3C。溴化N-腈甲基托品酮在四氫呋喃中與過量氫化鈉于50℃反應1 h，過濾、濃縮，經柱色譜得棕色固體，產率47，mp111℃～114℃。

3 討論

化合物圖3C是由化合物圖3B與四氫呋喃中的不純物過氧化氫物產生的甲酸酯反應而形成的。1HNMR8.37處有醛基存在，δ4.45處為一雙峰說明是與氮原子相連的2個e鍵上的氫，δ2.97處為td峰，說明是與氮原子相連的2個a鍵上的氫，表明含有六氫吡啶環存在和13CNMR DEPT分析含有3種類型的-CH2，更進一步證明六氫吡啶環的存在，而且在低場171 ppm處表明碳上連有一個氫原子，說明是醛基，高分辨質譜顯示分子組成為C9H14N2O，分子離子峰M+為166，含有失去甲基和醛基的片斷的碎片峰，以及失去甲基，醛基和氰基的碎片峰，由此推測出化合物的結構是甲基轉移的產物。

研究結果顯示，在1HNMR 5.88和6.20示有-CH =CH-CH2-存在，δ2.48示有N-CH3存在。在13CNMR波譜中，有CH23個，CH3和CH基團3個，季碳3個，MS表明分子離子峰M+為178，m/z163為除去甲基碎片峰。通過實驗發現在氫化鈉作用下不是通過N-ylide發生重排反應，而是首先發生Hofmann消除反應進而環合生成化合物圖5B。

通過以上反應研究，我們發現季胺鹽在堿作用下發生的反應與結構有關，一些發生重排［3-5］，一些發生Hofmann［6-7］降解反應。

［1］ álvaro G G，Gema D，Ulises A，et al.Novel domino reactions in β-carbolines with triple bonded dienophiles［J］. Tetrahedron Lett，2008，49(38)：5467-5470.

［2］ Tayama E J，Otoyama S J，Tanaka H.Resolution of nitrogen-centered chiral tetraalkylammonium salts：application to［1，2］Stevens rearrangements with N-to-C chirality transmission［J］.Tetrahedron：Asymmetry，2009，20(22)：2600-2608.

［3］ Kirmse W，Schnitzler D.Intramolecular reactivity of arylcarbenes：2-(alkoxymethyl)phenylcarbenes［J］.Tetrahedron Lett，1994，35(11)：1699-702.

［4］ Bourque L E，Haile P A，Loy J M，et al.Silylene oxonium ylides：di-tert-butylsilylene insertion into C-O bonds［J］. Tetrahedron，2009，65(28)：5608-5613.

［5］ Mortimer A J，Aliev A E，Tocher D A，et al.Synthesis of the tagetitoxin core via photo-stevens rearrangement［J］. Org Lett，2008，10(23)：5477-5480.

［6］ Patterson J M，Barnes M W，Johnson R L.Synthesis of some substituted 3-nitro-1，5-pentanediamines［J］.J Org Chem，1966，31(10)：3103-3106.

［7］ Ishizumi K，Inaba S，Yamamoto H.Quinazolines.III. Curtius and hofmann reactions of 2'-benzoyloxanilic acids. Novel syntheses of quinazolinones［J］.J Org Chem，1974，39(17)：2587-2591.