胸腺淋巴體質患兒接種疫苗誘發死亡報告1例及國內其他同類病例報告分析

張 雪 張東彥 蘭 蓓 趙建忠

(北京市豐臺區疾病預防控制中心計劃免疫科，北京 100071)

疑似預防接種異常反應(adverse events following immunization，AEFI)，是指合格的疫苗在實施規范接種過程中或者實施規范接種后造成受種者機體組織器官、功能損害，相關各方均無過錯的藥品不良反應。一方面疫苗接種可以作為直接原因對機體產生危害，另一方面也可以作為誘因加速機體原有的異常功能，從而造成嚴重的后果。本文就北京市豐臺區發生的1例胸腺淋巴體質患兒接種疫苗誘發死亡病例進行詳細的報告，并通過醫學文獻檢索對1986年到2010年近25年間中國期刊總庫中收錄的所有接種疫苗誘發猝死的報告進行逐一的分析，找出與該病例同類的胸腺淋巴體質患兒接種后死亡的病例，對相關特點進行描述性分析，望引起醫務人員高度重視。

1 案例情況

患兒，黃某某，女，2008年12月5日出生，福建人。2010年7月22日上午9時左右按照常規計劃免疫程序到接種門診注射第四劑百白破疫苗(diphtheria and tetanus toxoid with acellular pertussis vaccine，DTP)，接種后12 h后出現抽搐、昏迷，經醫院現場搶救無效死亡。患兒死后家屬同意對尸體進行了病理解剖，北京市預防接種異常反應調查診斷專家組于2010年7月24日和9月25日先后兩次召開了黃某某死亡鑒定會。

經查實，此次百白破疫苗接種是按照北京市計劃免疫接種程序進行的第四劑疫苗的接種。患兒家長自愿選擇為患兒接種葛蘭素史克生物制品有限公司生產的吸附無細胞百日咳、白喉、破傷風聯合疫苗，接種疫苗批號為YC14B097DA，有效期到2011年9月。該疫苗為逐級從市疾病預防控制中心購置的疫苗，有生物制品批簽發合格證。豐臺區共有該批次疫苗1 440支，未接到該批次疫苗的疑似異常反應報告。疫苗接種單位是豐臺區衛生局批準的免疫接種門診，負責接種醫生具有預防接種資質，專業培訓合格，從事該項工作9年，患兒由其母親帶領接種疫苗，接種前醫生詢問了患兒的病史和過敏史，并對患兒進行了體檢，未發現接種禁忌證，簽訂疫苗接種知情同意書，接種醫生按規范程序為患兒肌肉注射第四劑百白破疫苗0.5 mL，并留觀30 min后，患兒家長帶患兒離開門診。

接種后12 h后(約20∶30)患兒出現抽搐、牙關緊閉、肌肉僵直等癥狀，10 min后意識不清，呼之不應。晚21∶20被送到豐臺區一家醫院急救。查體發現患兒意識不清，四肢陣發性抽搐;口唇緊閉，呈青紫色;雙瞳孔等大等圓，對光反射稍遲鈍;體溫37.4℃;血壓118/79 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心率 185 次/min，呼吸36次/min。雙肺呼吸音粗，可聞及干濕啰音，四肢肌緊張。初步診斷為“昏迷原因待查 癲癇持續發作?吸入性肺炎?急性左心衰?預防接種反應?”。給予吸氧，激素，強心利尿，糾正酸中毒的治療后癥狀無緩解。隨后進行氣管插管，物理降溫，抗感染治療給予多巴胺、腎素阿托品等多種藥物及胸外按壓等綜合搶救無效。約3個多小時后(7月23日0∶58)，患兒各項生命體征均無，停止搶救，宣告死亡。患者母親口述該患兒足月順產，生長發育正常，一直奶粉喂養，既往體健，疫苗接種史正常，既往無疫苗接種不良反應。

在征得死者同意后委托北京大學醫學部病理系于2010年7月24日對尸體進行了病理解剖。尸體解剖結果:病例解剖未發現原發性致死性疾病;患兒存在較嚴重的腦組織水腫，肺組織水腫、灶狀出血等各臟器淤血:喉頭、肺、肝臟均出現少量的嗜酸細胞浸潤，患兒神經細胞未見異常異位、增生或明顯脫失。患兒全身淋巴組織增生，脾臟明顯增大(質量達56.00 g)。胸腺屬正常值上限(質量達34.00 g)，腎上腺有萎縮，詳見圖1。

2010年9月5日北京市預防接種異常反應調查診斷專家組對患兒的既往史、預防接種史、發病時間、癥狀、體征和尸體解剖報告等進行認真分析。診斷意見如下:①根據病例證據，提示患兒有胸腺淋巴體質;②第四劑無細胞百白破疫苗接種是過敏反應的促發因素;③現有證據不能除外預防接種異常反應。

2 全國報道的其他案例情況

1986年至2010年近25年間中國期刊總庫中收錄的接種疫苗誘發猝死的胸腺淋巴體質病例共有8例。

2.1 病例1

患兒，男，年齡3個月19 d，于1986年2月28日8時30分首次接受皮下注射百日咳菌苗、白喉、破傷風類毒素混合制劑0.25 mL和口服混合脊髓灰質炎減毒活疫苗糖丸(oral polio vaccine，OPV)1粒。回家后稍有哭鬧，3月1日1時30分其母發現小兒已死亡。經尸解(第二軍醫大學病理教研室尸檢號A-2004)病理診斷為胸腺體質，胸腺質量49.58 g，內臟各淋巴組織均明顯增大及濾泡增生，急性呼吸道水腫(喉頭水腫、肺水腫)。考慮系過敏反應引起急性呼吸道水腫缺氧致死［1］。

2.2 病例2

患兒，女，出生50 d，上午10時在醫院門診按常規接種卡介苗(bacille calmette-guerin vaccine，BCG)0.1 mL，至次日晨1時無不良反應，5時許發現該患兒已死。經調查，同期接種數10名嬰兒無合并癥。尸解結果:彌漫性肺泡損傷，胸腺肥大，皮質增生(質量32.50 g)，雙側腎上腺發育不良(總質量4.05 g)伴髓質出血，心肌纖維斷裂，肝腎濁腫，腎間質出血，左上臂皮膚卡介苗注射后局部皮膚真皮內有散在淋巴細胞，少數嗜酸性細胞、漿細胞浸潤及類上皮細胞聚集［2］。

2.3 病例3

圖1 尸檢照片Fig.1 Photographs taken on autopsy specimens

患兒，男，出生80d，1990年1月9日下午5時左右在村醫療站接種百白破三聯疫苗。接種前3 d發燒，以中耳炎、上感肌注青霉素2 d，疫苗注射后患兒再次發熱(未測)、哭鬧、煩躁、抽風，繼則嗜睡，于晚11點左右抵衛生院已無心跳呼吸。尸檢:胸腺明顯增大，質量為30.6 g，不對稱，心臟增大兩心室變小，腎上腺髓質彌漫性出血。脾、腦等有淤血改變［3］。

2.4 病例4

患兒，男，2歲11月，該患兒接種乙腦疫苗(Japanese encephalitis，JEN)后約30 min突然倒地，經現場搶救無效死亡。接種部位左臂三角肌處，接種劑量0.5 mL。死后23 h尸解結果:胸腺肥大，質量60.00 g;喉頭水腫;腦水腫，小腦疝;肺水腫，肝脾腎等臟器淤血，脾竇內有大量嗜酸性粒細胞［4］。

2.5 病例5

患兒，男，6個月。于2006年7月16日10:00，在左上臂外側三角肌附著處皮下接種了A群腦膜炎球菌多糖疫苗(meningococcal A，MenA)，接種2 h后精神稍萎靡，不愛動，未發現其他異常，未就醫，于2006年7月17日3:00死亡。病理診斷:間質性心肌炎;胸腺肥大(質量為48.00 g);全身淋巴組織(腸系膜淋巴結、腸壁淋巴細胞、胸腺淋巴組織)增生;肺淤血水腫;全身各臟器淤血(心、肝、腎、脾、腦)［5］。

2.6 病例6

患兒，男，出生75 d，2008年3月21日上午10時在鄉接種門診接種卡介苗疫苗，下午2時發現患兒頭、手、腳冰冷，急送往衛生院，到衛生院時呼吸、心跳已停，該院立即進行清理呼吸道分泌物、人工呼吸、胸外按摩、注射腎上腺素等搶救措施，無效死亡。病理解剖診斷:肺膨脹不全，肺淤血，局灶性出血，肺水腫，喉頭見少許炎性反應細胞浸潤;腦蛛網膜下腔出血;胸腺腫大，質量達55.00 g;肝、脾、腎、腦垂體淤血;口唇及四肢指甲發紺［6］。

2.7 病例7

患兒，女，6個月，因“突然面色蒼白1 h”就診。就診前4.5 h，患兒在不同部位(雙臂三角肌)接種乙肝疫苗(hepatitis B vaccine，HepB)、百白破，同時口服脊髓灰質炎糖丸。預防接種3.5 h后突然出現面色蒼白、哭鬧，1 h后趕到醫院。查體:患兒面色青紫，無呼吸，刺激無反應，心跳已停止，瞳孔散大。經積極搶救30 min，仍無心跳呼吸。患兒死后20 h尸解，尸解結果顯示:胸腺質量為44.00 g，肥大伴出血;腸系膜淋巴結廣泛增生;頜下淋巴結增生;咽后壁灶性出血;肺淤血、肺出血、肺水腫;腦質量1 045.00 g，呈急性腦水腫改變［7］。

2.8 病例8

患兒，男，3個月，注射無細胞百白破聯合疫苗和B型流感嗜血桿菌疫苗(emophilus influenzae type B，HIB)，回家后即發現面色蒼白，鼻部有血性泡沫樣分泌物，全身發軟。急救120送醫院途中予吸氧、人工呼吸、胸外心臟按壓;送醫院搶救45 min宣布臨床死亡。尸檢結果:胸腺肥大，質量46.00 g;腸系膜淋巴結腫大;脾臟輕度腫大;雙側腎上腺體積較小，皮質萎縮變薄［8］。

3 結果

在上述9例病例中，男性6例，女性3例;年齡最小3個月，最大2歲11個月。同時接種兩種及以上疫苗的3人，5人次接種百白破疫苗，2人接種卡介苗，2人次口服脊髓灰質炎疫苗，另乙腦、A群流腦、HIB疫苗和乙肝疫苗分別有一人次接種，從接種疫苗到出現癥狀的時間看，除一例不詳外，最短30 min，最長約12 h，初期表現各不相同，但幼小兒童哭鬧常見。接種到死亡時間最短約1 h，最長達19 h;尸檢結果表現為不同程度的胸腺增大，最高達60.00 g;均伴有淋巴系統增生;多臟器水腫和淤血。除一名患者接種3 d前有上呼吸道感染史外，其余患者家長均表示患者既往體健。患者在本次接種前也均有預防接種史，并且未發生預防接種不良反應，詳見表1。

4 討論

1)胸腺淋巴體質(status thymicolymphaticus，STL)是一種特異性體制，多發于幼兒和青年人，其特征為胸腺肥大，全身淋巴組織(淋巴結、呼吸道和消化道的淋巴組織以及脾淋巴濾泡)增生，心臟小、主動脈起始部周徑狹小，腎上腺和性腺發育不全，皮膚蒼白、皮下脂肪豐富，第二性征發育較遲等 。這種人受到某種輕微刺激時(如輕微外傷、爭論、突然驚嚇、麻醉或注射等)可突發死亡。其致死機制目前尚無定論，一般認為與高度肥大的胸腺壓迫氣管及過敏反應有關。但大多數學者認為，胸腺肥大及全身淋巴組織增生腎上腺皮質功能減退或衰竭的反映，由此使機體抗感染及應激能力低下而導致急死［9-10］。此類患者生前不易診斷，一般為死后尸體解確剖診。尸解常見胸腺肥大，淋巴組織增生、腎上腺萎縮，內臟器官、組織淤血及濾泡增生。此次報告病例以及其他相似8例病例均存在不同程度的胸腺肥大，各臟器淤血和水腫以及全身淋巴組織的增生。死亡可因喉頭水腫導致的窒息和呼吸衰竭，也可因嚴重的腦水腫導致的腦疝，也可能是由于嚴重過敏反應引起的休克、循環衰竭。因為此種患兒對應激、損傷敏感，所以疫苗接種可能是過敏反應的促發因素。由于此病死后才能確診，預后是很困難的。但張偉泰［11］統計9月齡的該種體質患兒生長一般較快，頭面部大而頸短，精神運動功能和性器官發育滯緩，頸、腋下、腹股溝等淋巴結腫大，脾臟腫大。對曾患過嬰幼兒肺炎，做胸腺胸部比值方法測定可反映胸腺大小。如胸腺腫大，不要預防接種。由上述病例可見一般接種疫苗后臨床表現急速，短者30 min，最長19 h，幼小兒童大多有哭鬧表現，隨后出現面色改變、四肢發冷、抽搐等癥狀很快進人休克狀態。而患兒家長早期常不以為然，甚至有的孩子死亡都不知道，因此在每次接種后醫生應告之家長觀察有無不良反應，特別是一些非特異性的表現，如出現應馬上處理。

2)從病例情況看，有一半以上接種了百白破疫苗，中國目前使用的百白破疫苗是百日咳、白喉、破傷風混合疫苗的簡稱，它是由百日咳疫苗、精制白喉和破傷風類毒素按適量比例配制而成，用于預防百日咳、白喉、破傷風三種疾病。本次死亡病例使用的百白破疫苗，接種部位、劑量、方法、操作流程均符合要求，同時未接到接種的同批號疫苗其他兒童的預防接種不良反應報告，因此，此例死亡病例不屬于預防接種事故，但患兒在接種疫苗后12 h出現明顯的反應如意識不清和抽搐等，說明患兒反應可能與疫苗接種存在一定的時間關聯。百白破疫苗接種的一般反應，主要來自百日咳所含的菌體成分。接種未吸附疫苗12～24 h，局部可有紅腫、疼痛、發癢，個別人注射后注射側腋下淋巴結腫大;接種含有吸附劑的疫苗，注射局部可形成硬結或無菌性膿腫。偶見皮疹及血管神經性水腫。全身反應主要是出現微熱，尤其是接種未吸附疫苗更為常見，但接種后48 h可恢復正常。在發熱的同時還可伴有倦怠、嗜睡、煩躁不安等短暫癥狀。百白破疫苗接種后的異常反應，也主要與疫苗中的百日咳成分有關。極個別可能發生過敏反應，或驚厥、抽搐、尖聲哭叫等神經系統合并癥。但是，這類異常反應的發生率極低，并不影響免疫接種方針的推行。

表1 1986-2010年間國內報告胸腺淋巴體質疫苗接種誘發死亡報告調查情況Tab.1 Epidemiological information of status thymicolymphaticus death cases after vaccination in China，1986-2010

3)對于此類事件的預防，以往放射科和兒科醫師在閱讀小兒胸部X線攝片時用心-胸腺-胸廓比值方法測量胸腺大小如果沒有縱隔疾病，心-胸腺-胸廓比值達到或超過0.38可作為胸腺肥大的指標。近年來這一理論被認為缺乏科學依據。目前胸腺肥大尚無明確界定標準，因而發現胸腺淋巴體質的高危人群，并進行觀察或治療更是目前的一個亟須研究的難題。然而胸腺淋巴體質為發生猝死原因之一，因此建議臨床醫生對經X線胸片證實有胸腺肥大的患兒，在患病或疫苗接種時，必須將其列為“危險組”進行觀察和治療，同時應告知家長觀察有無不良反應，如出現高熱、嘔吐、皮診、呼吸困難等需及時就診，以減少預防接種導致死亡的風險。預防接種異常反應，特別是接種后的死亡病例一直是預防接種工作中的一項棘手問題。但如果處理及時，正面疏導，合理賠償，還是可以得到患兒家長和群眾的理解。這也是保障計劃免疫工作正常運轉的前提。而如何改進和進一步完善目前的免疫預防工作流程，及時發現異常體質的人群并將其納入預防接種禁忌證的范圍，也是我們有效防止疫苗重大接種異常反應和致死的重要工作。

［1］史濟弘，凌晉彥，金之菊，等.胸腺肥大接受預防接種反應致死一例報告［J］.上海醫學，1987，2(2):124.

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［3］董都選，淮曉玲.疫苗接種誘發死亡2例尸解報告［J］.陜西醫學雜志，1993，22(4):241.

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［5］孟毅，劉樹義，馬淑玲，等.接種A群腦膜炎球菌多糖疫苗后死亡1例報告［J］.中國疫苗和免疫，2009，15(3):235，269.

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