垂體生長激素腺瘤經蝶入路手術預后因素分析

畢智勇 賈 旺 賈桂軍

(首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經外科，北京 100050)

生長激素(growth hormone，GH)垂體腺瘤的年發病率3～4/100萬［1］。由于GH、胰島素類生長因子1(insulin-like growth factors-1，IGF-1)對代謝和軀體生長的影響以及由此產生的合并癥，特別是患者有呼吸、心血管系統合并癥和較高的惡性腫瘤發生率，肢端肥大癥患者病死率是年齡和性別相匹配的正常人群的2～3倍［1］。顯微經蝶竇入路手術切除垂體生長激素腺瘤一直是治療生長激素垂體腺瘤的首選治療方法。本研究組總結2004年1月～2008年1月首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經外科六病區經蝶手術治療、資料完整的垂體生長激素腺瘤106例，隨訪患者手術前后激素變化、總結影像學檢查等資料，評價分析影響垂體生長激素腺瘤經蝶手術療效的因素。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究組共納入垂體生長激素腺瘤患者106例(無混合分泌型腫瘤)，其中男性38例，女性68例;年齡16～69歲，平均年齡(35.44±10.76)歲。患者均為首次接受手術。所有患者均有不同程度的肢端肥大癥的臨床表現，伴有視力下降者57例，視野缺損者47例，小關節脹痛者91例，閉經者44例，頭痛者67例，性功能減退者46例，糖尿病者77例，高血壓者34例。所有病例于術前均接受MRI檢查、CT鞍區薄層及冠矢狀位掃描。

1.2 腫瘤分類

采用Wilson改良的Hardy分類法［2］結合腫瘤大小將患者分類如下:

Ⅰ級(微腺瘤)19例:腫瘤直徑＜1 cm。Ⅱ級(鞍內型)46例:腫瘤直徑為1～2 cm，位于鞍內或輕度向鞍上生長，蝶鞍擴大。Ⅲ級(局部侵蝕型)34例:腫瘤直徑＞2 cm，向鞍上生長，蝶鞍擴大較著，鞍底有局限性侵蝕、破壞。Ⅳ級(彌漫侵蝕型)7例:腫瘤直徑＞4 cm，向鞍上或蝶竇內生長，蝶鞍顯著擴大，鞍壁廣泛破壞，第三腦室前下部明顯抬高。V級(巨型腺瘤)0例:腫瘤直徑＞5 cm，除向鞍上或蝶竇生長外，并可向顱前、中、后窩及海綿竇等處生長，第三腦室室間孔阻塞，有腦積水。

根據Knosp垂體腺瘤5級分類法［3］:采用測量海綿竇冠狀位MRI上垂體腺瘤與頸內動脈海綿竇段(C4)及床突上段(C2)血管管徑的連線，來判斷垂體腺瘤與海綿竇的關系。

0級(39例):海綿竇形態正常，有海綿竇靜脈叢的強化，腫瘤未超過C2～C4血管管徑的內切連線。1級(31例):腫瘤超過C2～C4血管管徑的內切連線，但沒有超過C2～C4血管管徑的中心連線，海綿竇內側部靜脈叢消失。2級(18例):腫瘤超過C2～C4血管管徑的中心連線，但沒有超過C2～C4血管管徑的外切連線，可致海綿竇上部或下部靜脈叢消失。3級(11例):腫瘤超過C2～C4血管管徑的外切連線，海綿竇內側、上部和(或)下部靜脈叢消失，其外側靜脈叢也可消失。4級(7例):海綿竇段頸內動脈被完全包裹，導致內徑狹窄，各部靜脈叢消失，海綿竇的上壁和外壁呈球形向外擴展突出。

1.3 內分泌檢查、治愈標準、手術方式及隨訪

內分泌檢查包括三碘甲腺原氨酸(triidothyronine，T3)、甲狀腺素(thyroxine，T4)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、泌乳素(prolactin，PRL)、促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)、促卵泡激素(follicle stimulating hormone，FSH)、促黃體生成激素(luteinizing hormone，LH)、GH、IGF-1 和口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT試驗)后GH濃度。生長激素腺瘤手術治愈的標準為術后隨機測量 GH ＜2.5 μg/L，OGTT 試驗后 GH ＜1 μg/L。所有手術均采用單鼻孔經蝶竇入路，由本病區主任和副主任2位資深神經外科醫師完成。患者術后1周、3～6個月、1年、2年分別進行MRI檢查，內分泌檢查在術后1周內、4周、3個月，之后根據需要每3個月或半年復查1次。術后隨訪時間18～60個月，平均隨訪時間(33.3 ±10.6)月。

1.4 統計學方法

采用SPSS 12.0軟件進行統計學處理。采用例數和百分數表示計數數據。用Logistic回歸分析激素水平、腫瘤大小與緩解率的關系，用Mann-Whitney秩和檢驗分析Knops分級與緩解率的關系，用χ2檢驗分析性別與緩解率的關系，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

術后12個月，本研究組77例患者GH水平完全正常化，完全緩解，本研究組總緩解率72.6%。Ⅰ級緩解率為84.2%，Ⅱ級為82.6%，Ⅲ級為64.7%，Ⅳ級為14.4%。本研究組資料I級(微腺瘤:腫瘤直徑＜1 cm)和Ⅱ級(鞍內型:腫瘤直徑1～2 cm)組相比緩解率差異無統計學意義，但腫瘤直徑＞2 cm(≥Ⅲ級局部侵蝕型)患者緩解率顯著下降，腫瘤直徑一旦超過4 cm，療效極差。29例未緩解患者中有8例堅持接受皮下注射善寧治療，7例緩解。術前各組激素水平、腫瘤大小(分級)術后緩解率見表1，激素水平和腫瘤大小都是影響緩解率的獨立因素，前者OR=2.354，后者OR=1.900。本組資料 Knosp 0級39例，1級31例，2級18例，3級11例，4級7例，其術后緩解率分別為89.7%、80.6%、66.7%、45.5%、0%。不同等級的Knops的緩解率之間的差異有統計學意義(P=0.000)，且隨等級上升而直線下降(rs=1.000，P=0.000)，詳見表2。性別分組見表3。表1采用Logistic回歸分析顯示術前GH＞30 μg/L、腫瘤侵襲度＞Ⅱ級是影響預后的危險因素。隨腫瘤對頸內動脈包裹程度增加，術后緩解率顯著下降(P＜0.01)，詳見表2。卡方檢驗顯示緩解率與年齡無關(P=0.784)，詳見表 3。

表1 術前激素水平、腫瘤大小與緩解率Tab.1 Preoperative levels of growth hormone，size of tumor，and remission rates %

OR=2.354(95%CI=1.274，4.348)，P=0.000 of group by tumor size;OR=1.940(95CI=1.003，3.751)，P=0.046 of group by GH;

GH:growth hormone.

表2 Knosp垂體腺瘤分組緩解率Tab.2 Remission rate of by Knosp pituitary adenoma grading n(%)

術后并發一過性尿崩28例，一過性電解質紊亂23例，垂體功能低下21例，短暫腦脊液鼻漏4例，無持續性尿崩，無手術死亡。

表3 性別分組和緩解率Tab.3 Remission rate by sex n(%)

3 討論

顯微手術切除垂體生長激素腺瘤一直是治療肢端肥大癥的首選治療方法。治療的目的主要有:①控制血清GH和IGF-1的濃度，消除或者減輕心腦血管和代謝方面的紊亂。②減小由于垂體占位產生的癥狀，恢復正常垂體功能。手術多選擇經蝶入路，在偶爾較少見的情況下，當腫瘤蝶鞍上的延伸妨礙了經蝶入路時，也會選擇開顱手術。

文獻［4-5］報道經蝶竇手術后，80%的垂體微腺瘤(≤1 cm)患者術后GH水平恢復正常，而只有50% ～60%垂體大腺瘤(＞1 cm)患者術后GH水平恢復正常。毛志剛等［6］回顧性分析了62例垂體生長激素腺瘤手術的資料，總緩解率為66.1%，其中微腺瘤、大腺瘤、巨大腺瘤緩解率分別為 87.5%、71.8%、40.0%。本研究組總結106例患者資料，總緩解率為72.6%。本研究采用Wilson改良的Hardy分類法，較傳統微、大、巨之分更加符合解剖和病理生理特征，對于預后更具有指導意義。腫瘤直徑在2 cm內緩解率滿意，反之，腫瘤直徑越大，呈侵襲性生長比例越高，手術很難對腫瘤徹底切除，故影響緩解率。

垂體腺瘤侵襲海綿竇，包裹海綿竇內頸內動脈，增加手術難度，降低了手術的全切率和手術效果。Knosp垂體腺瘤5級分類法顯示腫瘤對海綿竇和頸內動脈的侵襲程度，反映了腫瘤向側方擴伸侵襲的程度。隨腫瘤對頸內動脈包裹程度增加，術后緩解率顯著下降。文獻［7-8］認為非侵襲性垂體腺瘤標準:①在腫瘤和海綿竇之間存在正常垂體;② 腫瘤未超過ICA內側壁切線;③ 海綿竇內側靜脈叢間隙存在;④海綿竇內頸內動脈被腫瘤包繞＜25%。以目前技術水平，我們認為只要腫瘤未突破蛛網膜向顱內或海綿竇侵襲性生長，即使體積大一些，均有可能行經蝶顯微手術達到腫瘤全切除。腫瘤對海綿竇侵襲也是影響緩解率的關鍵因素。

內分泌緩解是評估生長激素垂體腺瘤療效的唯一標準，術后MRI復查未見明顯腫瘤殘留不能作為緩解標準，對于術后激素水平正常者，MRI復查是不必要的。對于影像學檢查未見腫瘤殘余，而GH水平仍未降至2.5 mg/L，我們認為與仍有海綿竇內少量腫瘤殘留有關，只是影像學檢查未能發現而已。因而，經蝶手術中需要術者耐心探查、尋找、刮除殘余在海綿竇、鞍膈塌陷褶皺內、和鞍膈黏連緊密處的腫瘤，多數腫瘤質地稀軟，少數較韌，需要配合取瘤鉗才能切除滿意。對于鞍膈過早下降者，可用小棉片保護鞍膈，用吸引器將鞍膈推移擴大操作空間，各個方向反復探查刮除可能殘余腫瘤。

另外，在術中對GH水平進行監測可以有助于最大限度地切除腫瘤組織，當GH水平下降不充分時說明仍有殘余腫瘤組織，Luedecke D K等［9］報道術中檢測GH可以發現直徑＜3 mm大小腫瘤殘余，若GH下降≥50%提示腫瘤全切。Minniti G等［10］對92例GH腺瘤患者療效的相關因素進行多變量分析，結果發現術前GH＞10 mg/L和腫瘤術后療效呈負相關。國內一組162例GH腺瘤資料［11］顯示術前GH≤20 mg/L患者緩解率66.0%，術前 GH 20～50 mg/L和 ＞50 mg/L患者緩解率僅為45.5%和28.6%，術前GH水平與緩解率密切相關。本組資料亦顯示GH≤10 mg/L患者緩解率為85.3%，術前GH 10～30 mg/L組為74.5%，＞30 mg/L組僅為52.0%。綜上所述，生長激素腺瘤緩解率和腫瘤大小、侵襲性、術前GH水平顯著相關，和年齡無關。未獲得緩解病人也可利用藥物進行有效治療。

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