中分化松果體細胞瘤

張明山 張宏偉 張俊平 夏 雷 曲延明 王浩然 于春江*

(1.首都醫科大學第十一臨床醫學院，北京三博腦科醫院神經外科，北京 100093;2.首都醫科大學第十一臨床醫學院，北京三博腦科醫院神經腫瘤化療科，北京 100093)

松果體區腫瘤占全部顱內腫瘤的1%以下，松果體實質細胞腫瘤約占松果體區腫瘤的14% ～27%。松果體實質細胞腫瘤可分為3類:松果體細胞瘤(pinealocytoma，PC)占14% ～60%，中分化松果體細胞瘤(pineal parenchymal tumors of intermediate differentiation，PPTID)占20%以下，松果體母細胞瘤(pinealoblastoma，PB)占 40%［1-2］。由于 PPTID 是少見腫瘤，迄今為止文獻僅報道100余例，目前關于PPTID的生物學特性尚不完全了解，治療仍存在很多爭議，北京三博腦科醫院神經外科2009年6月至2010年7月收治了6例PPTIDs，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究組治療患者中，男4例，女2例，年齡4～58歲(平均年齡39歲)，病史1～48月。癥狀:頭痛3例，視力下降2例，行走不穩2例，呃逆1例;體征:上視困難3例，雙瞳不等大，光反射遲鈍1例，右側面癱，面部及肢體麻木1人，詳見表1。

6例患者中，全腦全脊髓轉移4例，1例就診時即被發現全腦全脊髓播散，2例在放療和化療過程中出現，分別在出現顱內病變3和4個月后，顯現腫瘤播散轉移，1例患者首次開顱術后10年出現播散轉移。

表1 6例PPTIDs患者一般情況Tab.1 Clinical features of the 6 patients

1.2 檢查方法

1)影像學檢查:Computerized tomography(CT)檢查使用Philips Brilliance 6排CT機進行橫斷面平掃。掃描條件:視野200 mm，矩陣512×512，管電壓120 kV，管電流300 mAs。層厚5 mm，層間隔5 mm。

Magnetic resonance imaging(MRI)檢查使用Philips Achieva 1.5 T超導型磁共振成像儀，SENSE 8通道相控陣頭線圈。平掃 MRI，常規行軸位(T1W、T2W、FLAIR)、矢狀位(T1W)及冠狀位(T2W)掃描。SE T1W(TR 600 ms，TE 15 ms)、TSE T2W(TR 4 400 ms，TE 100 ms，TSE 因子 15)及 FLAIR(TR 6 000 ms，TE 120 ms，TI 2 000 ms)。矩陣 256 ×192，視野 23 cm×21 cm，NSA 2～3次。層厚5 mm，層間隔1 mm。增強MRI，經靜脈快速注射歐乃影(釓雙胺注射液)，總量0.2 mL/kg，行軸位、矢狀位及冠狀位T1WI掃描。

2)病理學檢查:病理標本常規取材，腫瘤組織經10%中性緩沖甲醛固定，常規脫水，石蠟包埋，4 μm切片，HE染色，光鏡觀察(LEICA DM 300顯微鏡)。采用免疫組化EnVision兩步法染突觸素(synapsin，SYN)和神經元特異性烯醇酶(neuron specific enolase，NSE)(免疫組化試劑由北京中杉金橋生物技術有限公司提供)。

1.3 治療方案

1)手術:對5例合并腦積水患者均行腦室腹腔分流術。對1例患者行開顱腫瘤活檢術，對5例患者行胼胝體穹窿間入路腫瘤切除術。2)r-刀治療:共5例，其中術前4例，術后1例;3)普通放療:共4例，均在外院進行，其中開顱術前行全腦放療2例，開顱術后行全腦放療1例，全腦全脊髓放療1例。4)化療:共4例，3例在北京三博腦科醫院開顱術后行化療，方案分別為:尼莫司汀+順鉑+長春新堿(ACNU+DDP+VCR)、尼莫司汀+順鉑+長春新堿+替莫唑胺(ACNU+DDP+VCR+TMZ)、順鉑+長春新堿+替莫唑胺(DDP+VCR+TMZ)，1例在其他醫院開顱術前口服替莫唑胺(TMZ)。

2 結果

2.1 影像學檢查

1)CT檢查:對2例患者術前行頭顱CT檢查，示呈略高或高密度，均有鈣化，鈣化呈中心團塊狀或周邊蛋殼樣鈣化(圖1)。2)MRI檢查:對6例患者術前均行頭顱MRI檢查，平掃顯示5例呈長T1，長T2信號，1例呈等T1，等T2信號，腫瘤均為實質性，無囊變，增強掃描可見腫瘤強化明顯且較均一(圖2，3)。4例患者行全脊髓MRI檢查均顯示腫瘤在全脊髓軟腦膜呈粟粒狀播散，其中1例患者還可見馬尾部有團塊狀轉移灶(圖2E)，轉移病灶強化明顯。

2.2 病理學檢查

PPTID同時具有松果體細胞瘤和松果體母細胞瘤的特征，呈中間分化、細胞分布呈分葉狀、彌散樣或乳頭樣，大小、形態不一，胞質少，核質比例高，分化差的細胞中可見核分裂象，可見到菊形團結構，免疫組織染色，SYN、NSE均陽性(圖4)。

2.3 治療及轉歸

1)6例患者中腫瘤全切1例，近全切除3例，大部切除1例，部分切除活檢1例。

2)r-刀治療，5例患者中，2例有效，腫瘤體積明顯縮小，2例無效，腫瘤體積無變化，1例惡化，腫瘤體積增大，中腦水腫明顯。

3)術后普通放療，4例患者中，2例有效，其中1例行全腦普通放療患者，目前除右眼球活動受限外，其余正常;1例行全腦全脊髓放療患者目前生活正常。

4)在北京三博腦科醫院化療的3例患者均有效，表現為患者癥狀好轉或影像學顯示腫瘤縮小。

5)6例患者均隨訪，時間為術后6～16個月(平均10個月)，其中3例死亡，時間為術后6～8個月，2例好轉，頭痛、頭暈及行走不穩癥狀較術前好轉，生活可自理，1例惡化，表現為肢體活動障礙加重。

3 討論

1983年，Hassoun J等［3］提出介于 PB 和 PC 之間有一類中間型的松果體實質細胞腫瘤。1999年，WHO神經系統腫瘤分類中將松果體實質細胞腫瘤分為:PB、PC和混合型松果體實質細胞腫瘤，2000年，WHO將混合型松果體實質細胞腫瘤命名為PPTID［2］。

PC多發生在成人，年齡高峰為25～35歲，PB通常發生在兒童［4］，PPTID在兒童及成人均可發病，發病年齡1～69歲，平均發病年齡為38歲［5］。臨床表現多以第三腦室后結構受壓及梗阻性腦積水癥狀多見，本組6例患者，5例合并腦積水。影像學上PPTID大多邊界不清，可廣泛侵犯鄰近結構，突入第三室內、浸潤中腦，甚至可沿著中腦導水管向第四腦室方向生長，腫瘤多數呈長T1、長T2信號，注藥后呈不均勻明顯強化，PPTID影像學上缺乏特異性，與PB很難鑒別，但與之相比，PC的邊界相對清楚。

PPTID組織學表現同時具有PC和PB的特征，PPTID的特點是單一腫瘤細胞增生，中高度細胞密度，輕度核異型性，偶可見核分裂，偶見Homer-Wright菊形團、Flexner-Wintersteiner菊形團及松果體細胞瘤菊形團。免疫組織化學染色顯示，突觸素(SYN)，神經元特異性烯醇酶(NSE)和神經絲蛋白(neurofilament，NF)陽性，有時嗜鉻素 A(ChrA)陽性［6-7］。Jouvet A等［8］根據組織學特點、生存時間及預后將松果體實質細胞腫瘤分為4級，Ⅰ級是純PC，Ⅳ級是純PB，根據細胞有絲分裂數目及NF免疫組化染色將PPTID分為Ⅱ級和Ⅲ級。有絲分裂超過6個或存在壞死則預后不佳，NF免疫組化陽性結果提示預后較好。在本組病例中，病例3患者術后10年腫瘤播散轉移，術后化療及放療患者恢復較好，其病理所見腫瘤間質成分較多，腫瘤細胞相對較少，細胞分化較好。

關于PPTID的椎管內轉移的報道較少，文獻［9］報道101例惡性松果體細胞瘤，包括PB及PPTID中13例發現腫瘤播散。腫瘤播散的原因可能是:① 腫瘤位于松果體，脫落的腫瘤細胞直接進入腦脊液，或是腫瘤侵入第三腦室內，隨腦脊液循環而造成全腦全脊髓播散;②醫源性因素，手術造成腫瘤細胞播散，及r-刀后腫瘤細胞播散，本組中1例患者術前即存在全腦全脊髓播散，考慮腫瘤細胞直接進入腦脊液循環所致，1例開顱活檢病人同時行r-刀治療后發現全腦全脊髓播散，1例患者行r-刀后出現全脊髓播散，1例患者術后10年發現后顱窩及椎管內多發轉移，所以，術后5年腫瘤不復發仍然不能樂觀地認為腫瘤治愈。

手術全切腫瘤目前仍是治療PPTID最理想的方法，本組1例患者(病例3)腫瘤全切后患者正常生活，術后10年腫瘤播散轉移，但松果體區無原位復發。松果體區腫瘤的手術有很多手術入路，馬振宇等［10］報道45例經額胼胝體穹窿間入路切除松果體區腫瘤，此入路具有能更多的切除腫瘤，術后合并癥少的優點，本組5例開顱手術患者均選擇此入路。放射治療，松果體實質細胞腫瘤對放療敏感，全腦全脊髓放療對延長生存時間有意義［11］。化療方案眾多，本組3例患者在北京三博腦科醫院行化療，3例患者均存在全腦全脊髓播散轉移，應用化療藥物后能夠有效的殺滅腦、脊髓及腦脊液中的腫瘤細胞，其中1例患者腫瘤壓迫中腦，患者出現意識障礙，手術大部分切除腫瘤，近中腦處腫瘤未切除，中腦受壓迫未解除，術后意識無變化，化療后腫瘤體積縮小，患者意識好轉。

PPTID的生存率較PB明顯要高，如果PPTID發生了遠處轉移，則生存時間明顯縮短，Chang S M等［12］報道5例患者惡性松果體細胞瘤術后復發及發生遠處轉移生存時間為1～20個月。惡性松果體實質細胞腫瘤的預后多因素分析顯示，生存時間與組織學特點、腫瘤分期及殘存腫瘤密切相關。

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